Un estudio para investigar los efectos biológicos de AZD5305, darolutamida y en combinación en hombres con cáncer de próstata recién diagnosticado. (ASCERTAIN)

Criterios de inclusión:

• participantes masculinos >18 años
• participantes considerados aptos para la prostatectomía radical
• participantes con cáncer de próstata localizado con riesgo intermedio/alto desfavorable elegibles para prostatectomía
• función adecuada de los órganos y la médula según el protocolo
• capaz de dar consentimiento informado firmado
• suministro de información de investigación genética opcional por escrito firmada y fechada
• Muestras de biopsia de tumor de diagnóstico FFPE disponibles
• Los participantes deben usar un condón (con espermicida) desde la evaluación hasta aproximadamente 6 meses después de la evaluación y abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma.

Criterio de exclusión:

• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluidas diátesis hemorrágicas activas o infecciones activas, incluidas hepatitis B, hepatitis C y VIH. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

  1. El VHB activo se define por un resultado positivo conocido de HBsAg. Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra la HepB y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
  2. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Participantes con cualquier predisposición conocida al sangrado (p. ej., úlcera péptica activa, accidente cerebrovascular hemorrágico reciente [dentro de los 6 meses], retinopatía diabética proliferativa).
• Participantes con antecedentes de MDS/AML o con características sugestivas de MDS/AML (según lo determinado por una investigación diagnóstica previa). No se requiere un examen específico para MDS/AML.
• Neoplasia maligna previa dentro de los 3 años posteriores a la selección cuya historia natural, en opinión del investigador, tiene el potencial de interferir con las evaluaciones de seguridad y eficacia del régimen de investigación.
• Uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan o acortan el intervalo QT y tienen un riesgo conocido de TdP.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 450 milisegundos o QTcF < 340 milisegundos obtenido a partir de ECG por triplicado y promediado, registrado en 5 minutos.
  2. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación o acortamiento del intervalo QT o riesgo de eventos arrítmicos como hipopotasemia, síndrome de QT largo o corto congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, síndrome de QT corto familiar o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar o acortar el intervalo QT.
  3. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado y disfunción del nódulo sinusal clínicamente significativa no tratada con marcapasos.

• Otras enfermedades CVS definidas por cualquiera de las siguientes:

  1. Insuficiencia cardíaca sintomática (según lo definido por la clase NYHA ≥ 2).
  2. Hipertensión no controlada.
  3. cardiopatía hipertensiva con hipertrofia ventricular izquierda significativa.
  4. Antecedentes de síndrome coronario agudo/infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, procedimiento de intervención coronaria con intervención coronaria percutánea o injerto de derivación de arteria coronaria en los 6 meses anteriores a la selección.
  5. Miocardiopatía de cualquier etiología.
  6. presencia de cardiopatía valvular clínicamente significativa.
  7. antecedentes de arritmia auricular o ventricular que requiera tratamiento agudo; Se permiten participantes con fibrilación auricular y frecuencia ventricular óptimamente controlada (frecuencia cardíaca < 100 lpm).
  8. accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
  9. participantes con hipotensión sintomática en la selección.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de AZD5305.
• Antecedentes de neoplasias malignas previas, tratadas con quimioterapia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, inmunoterapia u otro agente anticancerígeno dentro de los 3 años previos a la selección. La malignidad previamente localizada tratada quirúrgicamente es aceptable, si no hay evidencia de recurrencia.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a los productos en investigación o a cualquiera de los excipientes de los productos en investigación.
• Tratamiento previo con cualquier tratamiento anticancerígeno sistémico o localizado para el cáncer de próstata localizado.
• Durante las 4 semanas previas a la primera dosis, recibir agentes inmunomoduladores que incluyen, entre otros, corticosteroides continuos a una dosis de > 10 mg de prednisona/día o equivalente.

• El uso concomitante de medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son:

  1. Inductores/inhibidores potentes y moderados de CYP3A4 (se aplica a los brazos AZD5305 y AZD5305 + darolutamida)
  2. Inductores fuertes y moderados de CYP3A4 y/o glicoproteína P (se aplica al brazo de darolutamida y al brazo de AZD5305 + darolutamida) Esto incluye, entre otros, los medicamentos prohibidos enumerados en el Apéndice G del CSP, o la incapacidad de suspender el uso de los mismos, al menos 21 días o al menos 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación o intervenciones de estudio de un estudio clínico previo dentro de las 5 semividas o 3 semanas (lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes con contraindicación para darolutamida para los brazos de tratamiento
• No poder cumplir con las visitas y valoraciones.
• En opinión de los Investigadores no debe ser incluido en este estudio.

Solo brazo sin tratamiento: si algún participante cumple con las exclusiones 4, 9 u 11, no debe incluirse en el estudio.