Um estudo para investigar os efeitos biológicos de AZD5305, darolutamida e em combinação em homens com câncer de próstata recém-diagnosticado. (ASCERTAIN)

Critério de inclusão:

• participantes do sexo masculino com mais de 18 anos
• participantes considerados adequados para prostatectomia radical
• participantes com câncer de próstata localizado com risco intermediário/alto desfavorável elegíveis para prostatectomia
• função adequada de órgão e medula de acordo com o protocolo
• capaz de dar consentimento informado assinado
• fornecimento de informações opcionais de pesquisa genética assinadas e datadas
• Amostras de biópsia de tumor de diagnóstico FFPE disponíveis
• Os participantes devem usar preservativo (com espermicida) desde a triagem até aproximadamente 6 meses após a triagem e abster-se de ser pai de uma criança ou doar esperma

Critério de exclusão:

• Conforme julgado pelo Investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas, incluindo diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo HepB, hepatite C e HIV. A triagem para condições crônicas não é necessária.

  1. HBV ativo é definido por um resultado positivo conhecido de HBsAg. Os participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo HepB e ausência de HBsAg) são elegíveis.
  2. Os participantes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se o PCR for negativo para RNA HCV.
• Participantes com qualquer predisposição conhecida para sangramento (por exemplo, ulceração péptica ativa, acidente vascular cerebral hemorrágico recente [dentro de 6 meses], retinopatia diabética proliferativa).
• Participantes com história de MDS/AML ou com características sugestivas de MDS/AML (conforme determinado por investigação diagnóstica anterior). Triagem específica para MDS/AML não necessária.
• Malignidade anterior dentro de 3 anos de triagem cuja história natural, na opinião do investigador, tem o potencial de interferir nas avaliações de segurança e eficácia do regime experimental.
• Uso concomitante de medicamentos conhecidos por prolongar ou encurtar o intervalo QT e com risco conhecido de TdP.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) > 450 milissegundos ou QTcF < 340 milissegundos obtido de ECGs triplicados e média, registrada em 5 minutos.
  2. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QT, encurtamento ou risco de eventos arrítmicos, como hipocalemia, síndrome do QT curto ou longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo, síndrome do QT curto familiar ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer fator concomitante medicamentos conhecidos por prolongar ou encurtar o intervalo QT.
  3. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau e disfunção do nódulo sinusal clinicamente significativa não tratada com marca-passo.

• Outras doenças CVS, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  1. Insuficiência cardíaca sintomática (conforme definido pela classe NYHA ≥ 2).
  2. hipertensão não controlada.
  3. cardiopatia hipertensiva com hipertrofia ventricular esquerda significativa.
  4. História de síndrome coronariana aguda/infarto agudo do miocárdio, angina de peito instável, procedimento de intervenção coronariana com intervenção coronariana percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem.
  5. cardiomiopatia de qualquer etiologia.
  6. presença de valvopatia clinicamente significativa.
  7. história de arritmia atrial ou ventricular requerendo tratamento agudo; são permitidos participantes com fibrilação atrial e frequência ventricular otimamente controlada (frequência cardíaca < 100 bpm).
  8. ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à triagem.
  9. participantes com hipotensão sintomática na triagem.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de AZD5305.
• História de malignidade prévia, tratada com quimioterapia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, imunoterapia ou outro agente anticancerígeno dentro de 3 anos da triagem. Malignidade tratada cirurgicamente previamente localizada é aceitável, se não houver evidência de recorrência.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao(s) produto(s) em investigação ou a qualquer um dos excipientes do(s) produto(s) em investigação.
• Tratamento prévio com qualquer tratamento anticâncer sistêmico ou localizado para o câncer de próstata localizado.
• Durante as 4 semanas anteriores à primeira dose, receber agentes imunomoduladores, incluindo, mas não limitado a, corticosteroides contínuos em uma dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente.

• Uso concomitante de medicamentos ou suplementos de ervas conhecidos por serem:

  1. Indutores/inibidores fortes e moderados do CYP3A4 (aplica-se aos braços AZD5305 e AZD5305 + darolutamida)
  2. Indutores fortes e moderados de CYP3A4 e/ou glicoproteína P (aplica-se ao braço darolutamida e braço AZD5305 + darolutamida) Isso inclui, entre outros, os medicamentos proibidos listados no Apêndice G do CSP, ou incapacidade de interromper o uso deles, pelo menos 21 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tratamento com quaisquer agentes em investigação ou intervenções do estudo de um estudo clínico anterior dentro de 5 meias-vidas ou 3 semanas (o que for mais longo) da primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes com contraindicação para darolutamida para braços de tratamento
• Incapaz de cumprir as visitas e avaliações.
• Na opinião dos investigadores, não devem ser incluídos neste estudo.

Nenhum braço de tratamento apenas: se algum participante atender à exclusão 4, 9 ou 11, ele não será incluído no estudo.