Une étude pour enquêter sur les effets biologiques de l'AZD5305, du darolutamide et en association chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué. (ASCERTAIN)

Critère d'intégration:

• participants masculins >18 ans
• participants jugés aptes à une prostatectomie radicale
• participants atteints d'un cancer de la prostate localisé avec un risque intermédiaire/élevé défavorable éligible pour une prostatectomie
• fonction adéquate des organes et de la moelle selon le protocole
• capable de donner un consentement éclairé signé
• fourniture d'informations écrites facultatives sur la recherche génétique signées et datées
• Échantillons de biopsie de tumeur diagnostique FFPE disponibles
• Les participants doivent utiliser un préservatif (avec spermicide) du dépistage à environ 6 mois après le dépistage et s'abstenir de concevoir un enfant ou de donner du sperme

Critère d'exclusion:

• À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris des diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le VIH. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

  1. Le VHB actif est défini par un résultat HBsAg positif connu. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps HepB et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
  2. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Participants ayant une prédisposition connue aux saignements (par exemple, ulcère peptique actif, accident vasculaire cérébral hémorragique récent [dans les 6 mois], rétinopathie diabétique proliférante).
• Participants ayant des antécédents de MDS/AML ou présentant des caractéristiques évocatrices de MDS/AML (tel que déterminé par une enquête diagnostique antérieure). Dépistage spécifique pour MDS/AML non requis.
• Malignité antérieure dans les 3 ans suivant le dépistage dont l'histoire naturelle, de l'avis de l'investigateur, a le potentiel d'interférer avec les évaluations de sécurité et d'efficacité du régime expérimental.
• Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger ou raccourcir l'intervalle QT et qui présentent un risque connu de TdP.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  1. Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTcF) > 450 millisecondes ou QTcF < 340 millisecondes obtenus à partir d'ECG en triple et moyennés, enregistrés dans les 5 minutes.
  2. Tout facteur qui augmente le risque d'allongement ou de raccourcissement de l'intervalle QT ou le risque d'événements arythmiques tels que l'hypokaliémie, le syndrome du QT long ou court congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long, le syndrome du QT court familial ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans ou tout facteur concomitant médicaments connus pour allonger ou raccourcir l'intervalle QT.
  3. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré et dysfonctionnement du nœud sinusal cliniquement significatif non traité par un stimulateur cardiaque.

• Autres maladies CVS telles que définies par l'un des éléments suivants :

  1. Insuffisance cardiaque symptomatique (telle que définie par la classe NYHA ≥ 2).
  2. hypertension non contrôlée.
  3. cardiopathie hypertensive avec hypertrophie ventriculaire gauche importante.
  4. Antécédents de syndrome coronarien aigu / infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine instable, intervention coronarienne avec intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien dans les 6 mois précédant le dépistage.
  5. cardiomyopathie de toute étiologie.
  6. présence d'une cardiopathie valvulaire cliniquement significative.
  7. antécédent d'arythmie auriculaire ou ventriculaire nécessitant un traitement aigu ; les participants souffrant de fibrillation auriculaire et de fréquence ventriculaire contrôlée de manière optimale (fréquence cardiaque < 100 bpm) sont autorisés.
  8. accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant le dépistage.
  9. participants présentant une hypotension symptomatique lors du dépistage.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD5305.
• Antécédents de malignité, traités par chimiothérapie, thérapie biologique, radiothérapie, androgènes, thalidomide, immunothérapie ou autre agent anticancéreux dans les 3 ans suivant le dépistage. Une malignité précédemment localisée et traitée chirurgicalement est acceptable, s'il n'y a aucun signe de récidive.
• Allergie ou hypersensibilité connue aux produits expérimentaux ou à l'un des excipients des produits expérimentaux.
• Traitement antérieur par tout traitement anticancéreux systémique ou localisé pour le cancer localisé de la prostate.
• Au cours des 4 semaines précédant la première dose, recevoir des agents immunomodulateurs, y compris, mais sans s'y limiter, des corticostéroïdes en continu à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent.

• Utilisation concomitante de médicaments ou de suppléments à base de plantes connus pour être :

  1. Inducteurs/inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 (s'applique aux bras AZD5305 et AZD5305 + darolutamide)
  2. Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (s'applique au bras darolutamide et au bras AZD5305 + darolutamide). 21 jours ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Traitement avec des agents expérimentaux ou des interventions d'étude d'une étude clinique précédente dans les 5 demi-vies ou 3 semaines (selon la plus longue) de la première dose du traitement à l'étude.
• Participants avec contre-indication au darolutamide pour les bras de traitement
• Impossible de se conformer aux visites et évaluations.
• De l'avis des enquêteurs, il ne devrait pas être inclus dans cette étude.

Bras sans traitement uniquement : si un participant répond à l'exclusion 4, 9 ou 11, il ne doit pas être inclus dans l'étude.