Robotergestützte vs. laparoskopische vs. offene radikale Cholezystektomie bei Gallenblasenkrebs

Hintergrund:

Die Gallenblase ist die häufigste primäre Krebserkrankung der Gallenwege und ihre Inzidenz nimmt zu. Die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von fast 20 % immer noch schlecht.

Die Cholezystektomie ist bei Patienten mit Tis und T1a kurativ. Bei Patienten mit resektabler Erkrankung T1b und höher wird eine radikale Cholezystektomie empfohlen, die aus einer En-bloc-Resektion der Gallenblase, einer Keilresektion der Leber oder des Segments 4b, des extrahepatischen Gallengangs und der regionalen Lymphknoten besteht.

Traditionell wurde der offene Ansatz dem laparoskopischen Ansatz vorgezogen, da es schwierig war, eine adäquate Lymphadenektomie zu erreichen, die Leberresektion komplex war und das Risiko einer Gallenblasenruptur mit der Folge von Peritonealmetastasen bestand. Aktuelle Metaanalysen, die nur wenige Studien umfassten, zeigten jedoch, dass die Laparoskopie im Vergleich zur offenen Operation ähnliche langfristige onkologische Ergebnisse und günstige kurzfristige Ergebnisse lieferte. Die Laparoskopie zur Behandlung dieser Krankheit ist jedoch ein anspruchsvoller Eingriff und bringt immer noch einige Einschränkungen mit sich, insbesondere im Hinblick auf das Erreichen einer ausreichenden Anzahl von Knoten.

In den letzten Jahren gewinnt die Roboterchirurgie in der HPB-Chirurgie immer mehr an Interesse. Der Roboteransatz bietet Vorteile wie die Filterung des Handzitterns, sieben Freiheitsgrade der Handgelenksartikulation, dreidimensionale (3D) stereoskopische Bilder und die Eliminierung des kontraintuitiven „Drehpunkteffekts“ der konventionellen laparoskopischen Chirurgie. Diese Vorteile können die präzise Dissektion bei Lymphadenektomie und Leberresektion erleichtern und somit die Operationssicherheit erhöhen.

Tatsächlich haben bisher nur wenige Studien über Ergebnisse bei Patienten mit resektabler T1b-Erkrankung und höher berichtet, die mit einem minimalinvasiven Ansatz, insbesondere einschließlich Roboteransatz, operiert wurden, und die meisten davon mit einer kleinen Population.

Das Ziel dieser Studie ist es, Patienten, die sich einer robotergestützten, laparoskopischen und offenen Leberresektion mit Lymphadenektomie bei >T1b-Gallenblasenkrebs unterzogen haben, in einer fallbezogenen Analyse unter Verwendung von Propensity Scores zu vergleichen. Die primären Endpunkte sind intra- und postoperative Ergebnisse und die sekundären Endpunkte langfristige onkologische Ergebnisse sowie die Durchführbarkeit und Angemessenheit eines minimalinvasiven gegenüber einem traditionellen offenen Ansatz.

Ziele: Bewertung der operativen, postoperativen und onkologischen Ergebnisse des robotergestützten, laparoskopischen und offenen Ansatzes bei Patienten mit Gallenblasenkrebs >T1b.

Studiendesign: Multizentrische retrospektive Studie basierend auf einer einzigen Datenbank aller konsekutiven Patienten mit Gallenblasenkrebs >T1b, die einer robotergestützten, laparoskopischen und offenen Leberresektion (mit oder ohne Block-Cholezystektomie, abhängig von der vorherigen Operation) und einer Lymphadenektomie dazwischen unterzogen wurden Januar 2012 und Dezember 2022.

Studienpopulation: Patienten mit Gallenblasenkrebs >T1b

Datenerfassung: Die Daten werden von einer retrospektiven elektronischen Datenbank jedes Krankenhauses extrahiert. Demografische Daten des Patienten, medizinische und chirurgische Vorgeschichte, präoperative und intraoperative Details, postoperativer Verlauf und histopathologische Daten werden abgerufen.

Die koordinierenden Zentren (Universität Pompeu und Universität Pisa) erstellen eine spezielle Datenbank mit den interessierenden Variablen. Bei Bedarf an zusätzlichen Daten werden die teilnehmenden Zentren kontaktiert.

Die aufgezeichneten Datenelemente werden im ergänzenden Excel-Datenblatt angezeigt. Zu den Hauptergebnissen gehören die wichtigsten intraoperativen und postoperativen kurzfristigen Ergebnisse sowie langfristige postoperative Ergebnisse.

Die Patienten werden durch einen numerischen Randomisierungscode (anonymisiert) kodiert und der Hauptprüfarzt ist der einzige, der darauf Zugriff hat. Die Quelldaten werden digital gespeichert und vom Projektleiter für 5 Jahre nach Einschluss des letzten Patienten aufbewahrt.

Jedem Krankenhaus wird eine eindeutige Identifikationsnummer zugewiesen und jeder erfasste Fall erhält eine eindeutige Identifikationsnummer. Nur das Zentrum, das die Daten sendet, hat dieser eindeutigen Nummer den Vor- und Nachnamen des Falles zugewiesen. In jedem Fall wird sie an Mitarbeiter des Krankenhauses weitergegeben.

Die Daten werden in einem Excel-Programm aufgezeichnet und nur über die offiziellen E-Mails des Krankenhauses zwischen jedem Mitarbeiter und Promoter weitergegeben.

Die vollständigen Daten der Studie werden den Kooperationspartnern erst nach ausdrücklicher schriftlicher Anfrage an den Projektträger zur Verfügung gestellt.

Die Autorenschaft richtet sich nach internationalen Richtlinien, mit maximal 2 Autorenschaften pro teilnehmendem Zentrum

Beteiligte Zentren Diese Studie wurde vom Ausschuss der CRSA (Clinical Robotic Surgery Association) (https://clinicalrobotics.com) genehmigt und alle Mitglieder sind nach Genehmigung durch den Vorstand jedes Ethikausschusses zur Teilnahme eingeladen.

Stichprobengröße Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf früheren retrospektiven Ergebnissen. Der primäre Endpunkt ist die mittlere Anzahl der resezierten Knoten und der CCI-Score (Comprehensive Complication Index).

Die Stichprobengröße wird so berechnet, dass in einer Pro-Protokoll-Analyse mit den folgenden Annahmen eine Trennschärfe (1-β) von 80 % erreicht wird. 5 % einseitiges Signifikanzniveau (α), erwarteter Unterschied zwischen der mittleren Anzahl resezierter Knoten und dem CCI-Score in der minimal-invasiven Gruppe und der offenen Gruppe führt zu einer Gesamtzahl von Patienten von 30 für jede Gruppe (offen vs. laparoskopisch vs. robotisch: 90 Fälle).

Datenanalysen:

Je nach Datentyp werden Subgruppenanalysen durchgeführt, um die verschiedenen chirurgischen Ansätze zu vergleichen. Der Student-T-Test wird zum Vergleich normalverteilter kontinuierlicher Variablen verwendet, die als Mittelwerte (Standardabweichung) angegeben werden. Nicht normalverteilte Variablen werden als Medianwerte (Interquartilbereich) dargestellt und mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Kategoriale Variablen werden als Zählungen mit Anteilen gemeldet und je nach Bedarf mit dem X2- oder dem exakten Fisher-Test analysiert.

Um die Auswirkungen von Selektionsverzerrungen zu minimieren, werden Patienten, die sich einem robotergestützten, laparoskopischen und offenen Ansatz unterzogen haben, mithilfe der Neigungsbewertungsmethode abgeglichen. Neigungsscores basieren auf aus der Literatur bekannten Variablen im Zusammenhang mit der Behandlungszuordnung und umfassen die Basisvariablen BMI (kontinuierlich), Geschlecht, ASA-Physikstatus, cT, cN, zugrunde liegende Lebererkrankung. Die Zuordnung ohne Ersatz erfolgt im Verhältnis 1:1, basierend auf den nächsten Nachbarn und mit einer Dickenbreite von 0,01 Standardabweichung. Für die Beurteilung der Verteilung der Basiskovariablen zwischen den drei Gruppen werden standardisierte Mittelwertdifferenzen (MDs) berechnet. Der MD wird nur für Basismerkmale berechnet. Ein MD von oder zwischen 0,1 und 0,1 wird als optimales Gleichgewicht angesehen. Nach dem Abgleich werden normalverteilte kontinuierliche Daten mithilfe des t-Tests für gepaarte Stichproben verglichen. Für nicht normalverteilte kontinuierliche Daten wird der vorzeichenbehaftete Wilcoxon-Rangtest verwendet. Kategoriale Daten werden mit dem McNemar-Test verglichen. Um außerdem zu testen, ob potenzielle Störfaktoren für den primären Endpunkt nicht im Propensity-Score-Matching korrigiert wurden, wird eine multivariable binäre logistische Regressionsanalyse mit Rückwärtsauswahl für die nicht übereinstimmende Kohorte mit zuvor beschriebenen Risikofaktoren im Zusammenhang mit schwerer Morbidität durchgeführt. Die Ergebnisse werden als Odds Ratios (ORs) mit 95-Prozent-Konfidenzintervallen angegeben. Um die Auswahlkriterien für den robotergestützten und laparoskopischen Ansatz zu untersuchen, werden sowohl univariable als auch multivariable binäre logistische Regressionsanalysen mit Rückwärtsselektion für Basismerkmale in der Gesamtkohorte durchgeführt.

Ethische Kommentare:

Die Studie wird gemäß dem aktuell genehmigten Protokoll durchgeführt. Die Prüfärzte stellen sicher, dass diese Studie in Übereinstimmung mit den einschlägigen Vorschriften und der guten klinischen Praxis durchgeführt wird. Die Ermittler werden sicherstellen, dass diese Studie in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt wird. Das Protokoll wird den lokalen Forschungsethikkommissionen und der/den Gastinstitution(en) zur schriftlichen Genehmigung vorgelegt. Die Ermittler werden alle wesentlichen Änderungen an den ursprünglich genehmigten Dokumenten einreichen und gegebenenfalls die Genehmigung der oben genannten Parteien einholen.

Der Hauptforscher wird einen Antrag auf multizentrische Forschungsethik stellen. Darüber hinaus muss jeder teilnehmende Standort dokumentarische Nachweise über die Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses vorlegen, damit es im Sinne der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) möglich ist, radiologische Bilder von einem Zentrum an ein anderes zu übertragen.

Da es sich bei dieser Studie um eine retrospektive Studie zu einem aggressiven Malignom handelt (mittlere Gesamtüberlebenszeit von fast 20 Monaten), wird grundsätzlich auf die Einwilligung nach Aufklärung verzichtet.

Datenverarbeitung und -erfassung Die Datenerfassung erfolgt mithilfe eines elektronischen Datenbanksystems gemäß der Europäischen Erklärung 679/2016/UE. Die Daten der teilnehmenden Zentren werden im führenden Zentrum (Hospital del Mar, Barcelona) zentralisiert, das für die sichere Speicherung, Datenqualität und Analyse verantwortlich ist. Lokale Ermittler werden kontaktiert und gebeten, die Aufzeichnungen zu vervollständigen, wenn fehlende Daten identifiziert werden. Jeder registrierte Fall wird durch einen alphanumerischen Code identifiziert, der mit dem Namen des Patienten verknüpft ist, wobei geeignete Maßnahmen wie Verschlüsselung oder Löschung zum Schutz der Identität des Patienten und sensibler Daten durchgesetzt werden.