Colecistectomia radicale robot-assistita vs laparoscopica vs aperta per il cancro della cistifellea

Sfondo:

La colecisti è la sede di cancro primario più comune tra le vie biliari e la sua incidenza è in aumento. La sua prognosi è ancora infausta con una sopravvivenza a 5 anni di quasi il 20%.

La colecistectomia è curativa nei pazienti con Tis e T1a. Per i pazienti con malattia T1b resecabile e superiore, è consigliata la colecistectomia radicale che consiste nella resezione in blocco della colecisti, resezione a cuneo del fegato o del segmento 4b, del dotto biliare extraepatico e dei linfonodi regionali.

Tradizionalmente, l’approccio aperto era preferito rispetto all’approccio laparoscopico a causa della difficoltà nel realizzare una linfoadenectomia adeguata, della complessità della resezione epatica e del rischio di rottura della colecisti che porta a metastasi peritoneali. Tuttavia, recenti meta-analisi, comprendenti solo pochi studi, hanno dimostrato che la laparoscopia ha prodotto risultati oncologici a lungo termine simili e risultati favorevoli a breve termine rispetto alla chirurgia a cielo aperto. Ma la laparoscopia per trattare questa malattia è un’operazione impegnativa e comporta ancora alcune limitazioni, soprattutto per quanto riguarda il raggiungimento di un numero sufficiente di linfonodi.

Negli ultimi anni, la chirurgia robotica sta guadagnando sempre più interesse per la chirurgia dell’HPB. L'approccio robotico presenta vantaggi come la filtrazione del tremore della mano, sette gradi di libertà di articolazione del polso, immagini stereoscopiche tridimensionali (3D) e l'eliminazione del controintuitivo "effetto fulcro" della chirurgia laparoscopica convenzionale. Questi vantaggi possono facilitare una dissezione precisa per la linfoadenectomia e la resezione epatica e quindi rendere l’intervento chirurgico sicuro.

Infatti, solo pochi studi hanno finora riportato i risultati di pazienti con malattia T1b resecabile e superiore operati tramite un approccio minimamente invasivo, includendo in particolare l'approccio robotico e la maggior parte di essi con una piccola popolazione.

Lo scopo di questo studio è confrontare i pazienti sottoposti a resezione epatica robotica, laparoscopica e aperta con linfoadenectomia per tumori della colecisti > T1b in un'analisi caso-appaiata utilizzando punteggi di propensione. Gli endpoint primari sono gli esiti intra e postoperatori, mentre gli endpoint secondari sono gli esiti oncologici a lungo termine e la fattibilità e l'adeguatezza dell'approccio mini-invasivo rispetto al tradizionale approccio aperto.

Obiettivi: valutare gli esiti operatori, postoperatori e oncologici dell'approccio robotico, laparoscopico e aperto nei pazienti con cancro della colecisti > T1b.

Disegno dello studio: studio retrospettivo multicentrico basato su un unico database di tutti i pazienti consecutivi con tumori della colecisti >T1b che sono stati sottoposti a resezione epatica robot-assistita, laparoscopica e aperta (con o senza colecistectomia en-block, a seconda del precedente intervento chirurgico) e linfoadenectomia tra Gennaio 2012 e dicembre 2022.

Popolazione in studio: pazienti con tumori della colecisti >T1b

Raccolta dati: i dati verranno estratti da un database elettronico retrospettivo di ciascun ospedale. Verranno recuperati i dati demografici dei pazienti, l'anamnesi medica e chirurgica, i dettagli preoperatori e intraoperatori, il decorso postoperatorio e i dati istopatologici.

Uno specifico database sarà creato dai centri coordinatori (Universitat Pompeu e Università di Pisa) con le variabili di interesse, e i centri partecipanti saranno contattati in caso di necessità di dati aggiuntivi.

I dati registrati sono riportati nella Scheda Tecnica Excel del Supplemento. I principali risultati includeranno i principali risultati intraoperatori e post operatori a breve termine e risultati post operatori a lungo termine.

I pazienti saranno codificati da un codice numerico di randomizzazione (anonimo) e il ricercatore principale sarà l'unico ad avere accesso ad esso. I dati di origine verranno archiviati digitalmente e saranno conservati dal responsabile del progetto per 5 anni dopo l'inclusione dell'ultimo paziente.

Ad ogni ospedale verrà assegnato un numero identificativo univoco e ogni caso registrato avrà un numero identificativo univoco. Solo il centro che invierà i dati avrà assegnato a questo numero univoco il nome e cognome del caso, in ogni caso verrà condiviso con i collaboratori dell'ospedale.

I dati verranno registrati su un programma Excel e condivisi solo attraverso le e-mail ufficiali dell'ospedale tra ciascun collaboratore e promotore.

Tutti i dati dello studio verranno forniti ai collaboratori solo dopo specifico quesito scritto al promotore.

La paternità si baserà su linee guida internazionali, con un massimo di 2 paternità per centro partecipante

Centri coinvolti Questo studio è approvato dal comitato della CRSA (Clinical Robotic Surgery Association) (https://clinicalrobotics.com) e tutti i membri sono invitati a partecipare dopo l'approvazione di ciascun comitato etico.

Dimensione del campione Il calcolo della dimensione del campione si basa su risultati retrospettivi precedenti. L'endopoint primario sarà il numero medio di linfonodi resecati e il punteggio CCI (Comprehensive Complication Index).

La dimensione del campione viene calcolata per raggiungere l'80% di potenza (1-β) in un'analisi per protocollo con i seguenti presupposti; Livello di significatività unilaterale del 5% (α), differenza attesa del numero medio di linfonodi resecati e del punteggio CCI nel gruppo minimamente invasivo e nel gruppo aperto porta a un numero totale di pazienti di 30 per ciascun gruppo (aperto vs laparoscopico vs robotico: 90 casi).

Analisi dei dati:

A seconda della tipologia dei dati, verranno effettuate analisi di sottogruppi per confrontare i diversi approcci chirurgici. Il test t di Student verrà utilizzato per confrontare variabili continue normalmente distribuite, che verranno riportate come valori medi (deviazione standard). Le variabili distribuite non normalmente saranno presentate come valori mediani (intervallo interquartile) e confrontate utilizzando il test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriche verranno riportate come conteggi con proporzioni e analizzate con il test esatto X2 o di Fisher, a seconda dei casi.

Per ridurre al minimo l'impatto del bias di selezione, i pazienti sottoposti ad approccio robotico, laparoscopico e aperto verranno abbinati utilizzando il metodo del punteggio di propensione. I punteggi di propensione saranno basati su variabili note dalla letteratura associate all'assegnazione del trattamento e includeranno le variabili di base BMI (continua), sesso, stato fisico ASA, cT, cN, malattia epatica sottostante. L'abbinamento senza sostituzione verrà effettuato con un rapporto 1:1, basato sui vicini più prossimi e con una larghezza del calibro di 0,01 deviazione standard. Le differenze medie standardizzate (MD) saranno calcolate per la valutazione della distribuzione delle covariabili di base tra i tre gruppi. L'MD sarà calcolato solo per le caratteristiche di base. Un MD compreso tra 0,1 e 0,1 sarà considerato il bilanciamento ottimale. Dopo l'abbinamento, i dati continui normalmente distribuiti verranno confrontati utilizzando il test t per campioni appaiati. Per dati continui non distribuiti normalmente verrà utilizzato il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. I dati categorici verranno confrontati utilizzando il test di McNemar. Inoltre, per verificare se i potenziali confondenti per l'esito primario non sono stati corretti nell'abbinamento del punteggio di propensione, verrà eseguita un'analisi di regressione logistica binaria multivariata con selezione all'indietro sulla coorte non abbinata con fattori di rischio precedentemente descritti associati a morbilità maggiore. I risultati verranno riportati come odds ratio (OR) con intervalli di confidenza al 95%. Per studiare i criteri di selezione per l'approccio robotico e laparoscopico, verranno eseguite analisi di regressione logistica binaria sia univariata che multivariata con selezione all'indietro per le caratteristiche di base nella coorte totale.

Commenti etici:

Lo studio sarà condotto secondo l’attuale protocollo approvato. Gli investigatori garantiranno che questo studio sia condotto in conformità con le normative pertinenti e con la buona pratica clinica. Gli investigatori garantiranno che questo studio sia condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Il protocollo sarà sottoposto ai comitati etici della ricerca locali e alle istituzioni ospitanti per l'approvazione scritta. Gli Investigatori sottoporranno e, ove necessario, otterranno l'approvazione delle parti sopra indicate per tutte le modifiche sostanziali ai documenti originali approvati.

Il ricercatore principale presenterà un'applicazione multicentrica sull'etica della ricerca. Inoltre, ciascun sito partecipante deve fornire prova documentale dell'approvazione del comitato di revisione istituzionale affinché, ai sensi del Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR), sia possibile trasferire le immagini radiologiche da un centro all'altro.

Per questo studio, essendo uno studio retrospettivo su una neoplasia aggressiva (sopravvivenza globale media di quasi 20 mesi), generalmente si rinuncia al consenso informato.

Trattamento e raccolta dei dati La raccolta dei dati verrà effettuata utilizzando un sistema di banche dati elettroniche in conformità alla Dichiarazione Europea 679/2016/UE. I dati dei centri partecipanti saranno centralizzati presso il centro principale (Hospital del Mar, Barcellona), responsabile dell'archiviazione sicura, della qualità dei dati e dell'analisi. Gli investigatori locali verranno contattati e invitati a completare i registri quando verranno identificati i dati mancanti. Ogni caso arruolato sarà identificato da un codice alfanumerico legato al nome del paziente con l'applicazione di opportune misure quali crittografia o cancellazione per proteggere l'identità dei pazienti e i dati sensibili.