Herzstruktur und -funktion bei Patienten mit Mukoviszidose

Hintergrund:

Frühere Studien mit Standard-Echokardiographie haben widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich der Struktur und Funktion des linken Ventrikels (LV) bei Patienten mit CF gezeigt. Durch den Einsatz von Strain-Rate-Analysen haben nur wenige Studien systolische LV-Anomalien identifiziert, selbst im Rahmen konservierter konventioneller echokardiographischer Messungen der systolischen LV-Funktion wie LVEF und fraktionierte Verkürzung. Die Expression des CFTR-Chloridkanals in Myozyten verschiedener Säugetierarten, darunter Mäuse und Menschen, ist seit vielen Jahren bekannt. Zwei Studien zeigten, dass CFTR an der Regulierung der Kardiomyozytenkontraktion bei Mäusen beteiligt ist, und eine andere Studie zeigte, dass der Verlust der CFTR-Funktion bei Mäusen zu einer LV-Remodellierung und einer erhöhten Aortensteifheit führte. Das Vorhandensein von CFTR im Myokard hat eine Debatte über eine mögliche intrinsische Herzschädigung aufgrund des CFTR-Verlusts ausgelöst. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde ein Zusammenhang zwischen der Schwere des Genotyps bei Patienten mit CF und einer Herzfunktionsstörung festgestellt. Mehrere Studien an pädiatrischen CF-Patienten ohne oder mit leichten Atemwegsbeschwerden haben auch frühe Anzeichen von kardiovaskulären Beeinträchtigungen gezeigt, wie z. B. Arteriensteifheit, erhöhter Pulmonalarteriendruck (PAP) und Anomalien der RV-Struktur und -Funktion.

Primäre Hypothese: CF ist unabhängig mit einer höheren Prävalenz von asymptomatischer Herzfunktionsstörung und abnormaler Herzstruktur verbunden, bestimmt durch konventionelle und fortgeschrittene echokardiographische Deformationsmessungen (Querschnittsstudie).

Sekundärhypothesen: 1) CF ist mit erhöhten Werten spezifischer kardialer Biomarker verbunden (Querschnittsstudie). 2) CF ist mit einem höheren systolischen Druck in der Lungenarterie und einer höheren Prävalenz von pulmonaler Hypertonie verbunden, ermittelt durch Echokardiographie (Querschnittsstudie). 3) Asymptomatische Herzfunktionsstörungen und abnormale Herzstrukturen, die durch konventionelle und fortgeschrittene echokardiographische Deformationsmessungen beurteilt werden, sind frühe Marker zur Identifizierung von CF-Patienten mit hohem Risiko für Herzerkrankungen (prospektive Studie).

Zielsetzung:

In einer prospektiven Beobachtungskohortenstudie (n = 100) besteht das Ziel darin, die Korrelation zwischen kardialen Biomarkern, fortgeschrittener Echokardiographie und Genotyp und Schweregrad der zystischen Fibrose (CF) zu untersuchen und festzustellen, ob es sich hierbei um prognostische Marker für Herzerkrankungen bei Patienten mit CF handelt.

Design- und Kontrollgruppe:

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive Beobachtungskohortenstudie, die aus einer Zufallsstichprobe konsekutiver Patienten aus einer Population ambulanter CF-Patienten und einer Kontrollgruppe aus der Allgemeinbevölkerung besteht. Ziel der Projektgruppe ist es, 100 Teilnehmer mit CF einzubeziehen. Die Ergebnisse bei CF-Teilnehmern werden mit Ergebnissen in der Allgemeinbevölkerung verglichen, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei CF-Patienten abzuschätzen. Die Forscher erwarten einen Einschlusszeitraum von ca. 6 Monaten mit einer registerbasierten Nachuntersuchung nach 2, 5 und 10 Jahren nach der Aufnahme.

Die Kontrollgruppe besteht aus einer Zufallsstichprobe von Patienten gleichen Alters und Geschlechts (n=100) aus der Allgemeinbevölkerung, die in der 5. Copenhagen City Heart Study, 2011–2015 (ClinicalTrials.gov.) untersucht wurde Kennung NCT02993172, I-Suite-Nr. 03741, Genehmigung des National Committee on Health Research Ethics (HEH-2015-045).

Herz-Kreislauf-Grunduntersuchung:

1. Echokardiographie: Eine Ultraschalluntersuchung des Herzens. Untersucht werden die systolische und diastolische Herzfunktion, die Herzklappen und die damit verbundenen Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.
2. Blutuntersuchungen: Es werden 20 ml Blut entnommen. Die Bluttests werden auf verschiedene Biomarker für CVD und CVD-Risikofaktoren analysiert.
3. Elektrokardiogramm/EKG: Eine Beurteilung des Herzrhythmus und der Herzfunktion.
4. Körperliche Untersuchung: Eine Untersuchung von Blutdruck, Puls, Größe und Gewicht.
5. Fragebogen: Ein Fragebogen zu CF- und CVD-Risikofaktoren sowie zu möglichen Anzeichen und Symptomen von CF und CVD und zur Lebensqualität.

Grunduntersuchung im CF Center Copenhagen:

Alle eingeschlossenen Teilnehmer werden einer körperlichen Untersuchung durch einen Arzt im CF-Zentrum sowie einen erfahrenen Lungenphysiotherapeuten unterzogen. Die Untersuchungen werden bei Aufnahme und vor der echokardiographischen Untersuchung durchgeführt und umfassen Folgendes: 1) Klinische Beurteilung, 2) Lungenfunktionstest.

Darüber hinaus werden Daten zur Genetik und zum Gesundheitszustand aus den Krankenakten und der nationalen CF-Datenbank abgerufen. Zu den erhobenen Diagnosen und/oder Krankengeschichten gehören:

CF-Genotyp CF-Mutationstyp und -Klasse CF-bedingte Komorbiditen: CF-bedingter Diabetes, Pankreasinsuffizienz, Lebersteatose/-fibrose, Lungenfunktion einschließlich hochauflösender CT-Scans, Nierenerkrankungen, Belastung durch Infektionskrankheiten und chronische Infektionen sowie Verwendung von akuten und chronischen Antibiotika.

Kardiovaskuläre Komorbiditäten: Schlaganfall, periferale Arterienerkrankung (pAVK), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und/oder andere Herzrhythmusstörungen, Herzschrittmacher, Nierenerkrankungen, Bluthochdruck, Hypercholesterinämie, Klappenerkrankungen (Mitral-, Aorten-, Trikuspidal- und Pulmonalklappenerkrankung), frühere Herzoperationen , ischämische Herzkrankheit, einschließlich nicht-invasiver ischämischer Bildgebungsergebnisse, früherer Myokardinfarkt, frühere Revaskularisation und/oder CABG, Herzinsuffizienz, Schlafapnoe, venöses thromboembolisches Syndrom/VTE (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).

Datenverwaltung und Statistiken:

Die Datenschutz-Grundverordnung und das Datenschutzgesetz werden eingehalten.

Alle Daten werden in einer passwortgeschützten elektronischen Forschungsdatenbank, REDCap, dem elektronischen Datensystem der Hauptstadtregion Dänemarks, gespeichert. Fragebögen, unterzeichnete Einverständniserklärungen und andere sensible Dokumente werden in einem verschlossenen Archiv in einem verschlossenen Büro in der Abteilung für Kardiologie des Herlev & Gentofte Krankenhauses aufbewahrt. Der Datenverwaltungsplan wurde von der dänischen Datenschutzbehörde (P-2022-366) genehmigt und alle Daten werden gemäß dänischem Recht vertraulich behandelt.

Basislinienmerkmale über die Endpunkte hinweg werden mit Trendtests unter Verwendung einer linearen Regression für kontinuierliche Gauß-verteilte Variablen, durch eine Erweiterung des Wilcoxon-Rang-Summen-Tests für kontinuierliche Gauß-verteilte Variablen und durch einen Chi-Quadrat-Test für Trends bei Proportionen verglichen. Die Häufigkeit aller Ereignisse wird als Anzahl der Ereignisse dividiert durch die gefährdete Personenzeit berechnet und nach den primären Endpunkten geschichtet. Hazard Ratios (HR) werden durch Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse berechnet. Harrells C-Statistik wird aus univariablen Cox-Modellen ermittelt. Nicht-Gauß-verteilte kontinuierliche Variablen werden als dichotome Variablen kategorisiert. Die Annahmen proportionaler Gefahren in den Modellen werden anhand der Schönfeld-Residuen getestet. Mithilfe logistischer Regression werden Vorhersagemodelle zur Vorhersage des Risikos künftiger Herzerkrankungen erstellt. Ein p-Wert <= 0,05 im zweiseitigen Test wird als statistisch signifikant angesehen.