Struttura e funzione cardiaca nei pazienti con fibrosi cistica

Sfondo:

Precedenti studi che utilizzavano l’ecocardiografia standard hanno mostrato risultati contraddittori riguardo alla struttura e alla funzione del ventricolo sinistro (LV) nei pazienti con fibrosi cistica. Utilizzando l’analisi della velocità di deformazione, pochi studi hanno identificato anomalie sistoliche del ventricolo sinistro anche nel contesto di misure ecocardiografiche convenzionali preservate della funzione sistolica del ventricolo sinistro, come la LVEF e l’accorciamento frazionato. L'espressione del canale del cloruro CFTR nei miociti di diverse specie di mammiferi, inclusi topi ed esseri umani, è nota da molti anni. Due studi hanno dimostrato che il CFTR è coinvolto nella regolazione della contrazione dei cardiomiociti nei topi e un altro studio ha dimostrato che la perdita della funzione del CFTR nei topi ha portato al rimodellamento del ventricolo sinistro e ad un aumento della rigidità aortica. La presenza di CFTR nel miocardio ha acceso il dibattito riguardo ad una possibile compromissione cardiaca intrinseca dovuta alla perdita di CFTR. Uno studio recente ha trovato un'associazione tra la gravità del genotipo nei pazienti con fibrosi cistica e l'insufficienza cardiaca. Diversi studi su pazienti pediatrici affetti da FC con manifestazioni respiratorie assenti o lievi hanno anche dimostrato segni precoci di disturbi cardiovascolari, come rigidità arteriosa, aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP) e anomalie della struttura e della funzione del ventricolo destro.

Ipotesi primaria: la fibrosi cistica è indipendentemente associata a una maggiore prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di struttura cardiaca anormale determinata da misure di deformazione ecocardiografica convenzionali e avanzate (studio trasversale).

Ipotesi secondarie: 1) La fibrosi cistica è associata a livelli elevati di biomarcatori cardiaci specifici (studio trasversale). 2) La fibrosi cistica è associata a una pressione sistolica dell'arteria polmonare più elevata e a una maggiore prevalenza di ipertensione polmonare determinata mediante ecocardiografia (studio trasversale). 3) La disfunzione cardiaca asintomatica e la struttura cardiaca anormale valutate mediante misurazioni ecocardiografiche convenzionali e avanzate della deformazione sono marcatori precoci che identificano i pazienti CF ad alto rischio di malattia cardiaca (studio prospettico).

Obbiettivo:

In uno studio prospettico osservazionale di coorte (n = 100) lo scopo è quello di indagare la correlazione tra biomarcatori cardiaci, ecocardiografia avanzata e genotipo e gravità della fibrosi cistica (FC) e determinare se questi sono marcatori prognostici di malattie cardiache nei pazienti affetti da FC.

Gruppo di progettazione e controllo:

Lo studio è uno studio prospettico osservazionale di coorte costituito da un campione casuale di pazienti consecutivi provenienti da una popolazione di pazienti ambulatoriali affetti da fibrosi cistica e da un gruppo di controllo della popolazione generale. Il gruppo di progetto mira a includere 100 partecipanti con FC. I risultati nei partecipanti con fibrosi cistica saranno confrontati con i risultati nella popolazione generale per stimare il rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti con fibrosi cistica. I ricercatori si aspettano un periodo di inclusione di circa 6 mesi con un follow-up basato sul registro dopo 2, 5 e 10 anni dall'inclusione.

Il gruppo di controllo sarà costituito da un campione casuale di pazienti abbinati per età e sesso (n = 100) dalla popolazione generale esaminata nel 5° Copenhagen City Heart Study, 2011-2015 (ClinicalTrials.gov identificativo NCT02993172, I-Suite n. 03741, approvazione del Comitato Nazionale per l'Etica della Ricerca Sanitaria HEH-2015-045).

Esame cardiovascolare di base:

1. Ecocardiografia: una valutazione ecografica del cuore. Verranno esaminate la funzione cardiaca sistolica e diastolica, le valvole cardiache e i segni associati di malattie cardiovascolari.
2. Esami del sangue: verranno prelevati 20 ml di sangue. Gli esami del sangue verranno analizzati per vari biomarcatori per CVD e fattori di rischio CVD.
3. Elettrocardiogramma/ECG: valutazione del ritmo e della funzione cardiaca.
4. Esame fisico: esame della pressione sanguigna, del polso, dell’altezza e del peso.
5. Questionario: un questionario riguardante i fattori di rischio di FC e CVD, nonché i potenziali segni e sintomi di CF e CVD e la qualità della vita.

Esame di base presso il CF Center Copenhagen:

Tutti i partecipanti inclusi saranno sottoposti ad un esame fisico da parte di un medico del centro CF e di un fisioterapista polmonare esperto. Gli esami verranno eseguiti al momento dell'inclusione e prima dell'esame ecocardiografico e contengono quanto segue: 1) Valutazione clinica, 2) Test di funzionalità polmonare.

Inoltre, i dati sulla genetica e sullo stato di salute verranno recuperati dalle cartelle cliniche e dal database nazionale sulla fibrosi cistica. Le diagnosi e/o l'anamnesi ottenuta includeranno:

Genotipo CF Tipo di mutazione CF e comorbilità correlate alla classe CF: diabete correlato alla fibrosi cistica, insufficienza pancreatica, steatosi/fibrosi epatica, funzionalità polmonare comprese scansioni TC ad alta risoluzione, malattie renali, carico di malattie infettive e infezioni croniche, nonché uso di farmaci acuti e cronici antibiotici.

Comorbilità cardiovascolari: ictus, malattia dell'arteria periferica (PAD), fibrillazione atriale/flutter atriale e/o altre aritmie cardiache, pacemaker, malattia renale, ipertensione, ipercolesterolemia, malattia valvolare (malattia della valvola mitrale, aortica, tricuspide e polmonare), precedente intervento chirurgico al cuore , cardiopatia ischemica inclusi risultati di imaging ischemico non invasivo, precedente IM, precedente rivascolarizzazione e/o CABG, insufficienza cardiaca, apnea notturna, sindrome tromboembolica venosa/TEV (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).

Gestione dati e statistiche:

Verranno rispettati il ​​regolamento generale sulla protezione dei dati e la legge sulla protezione dei dati.

Tutti i dati verranno archiviati in un database di ricerca elettronico protetto da password, REDCap, il sistema di dati elettronici della Regione della Capitale della Danimarca. I questionari, i moduli di consenso firmati e altri documenti sensibili saranno conservati in un archivio chiuso a chiave in un ufficio chiuso a chiave presso il Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Herlev & Gentofte. Il piano di gestione dei dati è stato approvato dall'Agenzia danese per la protezione dei dati (P-2022-366) e tutti i dati saranno trattati in modo confidenziale secondo la legge danese.

Le caratteristiche di base degli endpoint saranno confrontate con test di tendenza utilizzando la regressione lineare per variabili distribuite gaussiane continue, mediante un'estensione del test della somma dei ranghi di Wilcoxon per variabili distribuite gaussiane continue e mediante test chi-quadrato per la tendenza delle proporzioni. I tassi di tutti gli eventi saranno calcolati come il numero di eventi diviso per tempo-persona a rischio e stratificati in base agli endpoint primari. Gli Hazard Ratio (HR) saranno calcolati mediante l'analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox. Le statistiche C di Harrell saranno ottenute da modelli di Cox univariabili. Le variabili continue distribuite non gaussiane saranno classificate come variabili dicotomiche. Le ipotesi di rischi proporzionali nei modelli saranno testate sulla base dei residui di Schoenfeld. I modelli predittivi per prevedere il rischio di future malattie cardiache saranno costruiti utilizzando la regressione logistica. Un valore p <= 0,05 nel test a 2 code sarà considerato statisticamente significativo.