Cardiale structuur en functie bij patiënten met cystische fibrose

Achtergrond:

Eerdere onderzoeken met standaard echocardiografie hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd met betrekking tot de structuur en functie van de linkerventrikel (LV) bij patiënten met CF. Door het gebruik van reksnelheidsanalyses hebben weinig onderzoeken systolische afwijkingen in de LV geïdentificeerd, zelfs in de setting van bewaarde conventionele echocardiografische metingen van de systolische LV-functie zoals LVEF en fractionele verkorting. De expressie van het CFTR-chloridekanaal in myocyten van verschillende zoogdiersoorten, waaronder muizen en mensen, is al vele jaren bekend. Twee onderzoeken toonden aan dat CFTR betrokken is bij de regulatie van de contractie van hartspiercellen bij muizen en een ander onderzoek toonde aan dat verlies van CFTR-functie bij muizen leidde tot LV-remodellering en verhoogde aortastijfheid. De aanwezigheid van CFTR in het myocardium heeft aanleiding gegeven tot discussie over een mogelijke intrinsieke hartfunctiestoornis als gevolg van verlies van CFTR. Een recente studie heeft een verband gevonden tussen de ernst van het genotype bij patiënten met CF en hartstoornissen. Verschillende onderzoeken bij pediatrische CF-patiënten met geen of milde respiratoire manifestaties hebben ook vroege tekenen van cardiovasculaire stoornissen aangetoond, zoals arteriële stijfheid, verhoogde pulmonale arteriële druk (PAP) en afwijkingen in de structuur en functie van de RV.

Primaire hypothese: CF is onafhankelijk geassocieerd met een hogere prevalentie van asymptomatische hartdisfunctie en abnormale hartstructuur, bepaald door conventionele en geavanceerde echocardiografische deformatiemetingen (cross-sectioneel onderzoek).

Secundaire hypothesen: 1) CF wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van specifieke cardiale biomarkers (cross-sectioneel onderzoek). 2) CF wordt geassocieerd met een hogere systolische druk in de longslagader en een hogere prevalentie van pulmonale hypertensie, bepaald door echocardiografie (cross-sectioneel onderzoek). 3) Asymptomatische hartdisfunctie en abnormale hartstructuur, beoordeeld door conventionele en geavanceerde echocardiografische deformatiemetingen, zijn vroege markers die CF-patiënten identificeren met een hoog risico op hartziekten (prospectieve studie).

Objectief:

In een prospectieve observationele cohortstudie (n = 100) is het doel om de correlatie tussen cardiale biomarkers, geavanceerde echocardiografie en het genotype en de ernst van cystische fibrose (CF) te onderzoeken en te bepalen of dit prognostische markers zijn voor hartziekten bij patiënten met CF.

Ontwerp- en controlegroep:

De studie is een prospectieve observationele cohortstudie bestaande uit een willekeurige steekproef van opeenvolgende patiënten uit een poliklinische populatie met CF en een controlegroep uit de algemene bevolking. De projectgroep streeft ernaar om 100 deelnemers met CF te betrekken. De bevindingen bij CF-deelnemers zullen worden vergeleken met bevindingen in de algemene bevolking om het risico op hart- en vaatziekten bij CF-patiënten in te schatten. De onderzoekers verwachten een inclusieperiode van ongeveer 6 maanden met registergebaseerde follow-up na 2, 5 en 10 jaar na inclusie.

De controlegroep zal bestaan ​​uit een willekeurige steekproef van op leeftijd en geslacht afgestemde patiënten (n=100) uit de algemene bevolking die werd onderzocht in de vijfde Copenhagen City Heart Study, 2011-2015 (ClinicalTrials.gov identificatienummer NCT02993172, I-Suite-nr. 03741, goedkeuring van de Nationale Commissie voor Ethische Gezondheidsonderzoek HEH-2015-045).

Basislijn cardiovasculair onderzoek:

1. Echocardiografie: een echografie van het hart. De systolische en diastolische hartfunctie, hartkleppen en bijbehorende tekenen van hart- en vaatziekten zullen worden onderzocht.
2. Bloedonderzoek: Er wordt 20 ml bloed afgenomen. De bloedtesten zullen worden geanalyseerd op verschillende biomarkers voor CVD en CVD-risicofactoren.
3. Elektrocardiogram/ECG: een beoordeling van het hartritme en de hartfunctie.
4. Lichamelijk onderzoek: een onderzoek van bloeddruk, pols, lengte en gewicht.
5. Vragenlijst: Een vragenlijst over risicofactoren voor CF en CVD, evenals mogelijke tekenen en symptomen van CF en CVD en de kwaliteit van leven.

Basisonderzoek bij CF Center Copenhagen:

Alle deelnemende deelnemers ondergaan een lichamelijk onderzoek door een arts van het CF-centrum en een ervaren longfysiotherapeut. De onderzoeken worden uitgevoerd bij opname en voorafgaand aan het echocardiografisch onderzoek en omvatten het volgende: 1) Klinische beoordeling, 2) Longfunctieonderzoek.

Bovendien zullen gegevens over genetica en gezondheidsstatus worden opgehaald uit de medische dossiers en de nationale CF-database. De verkregen diagnoses en/of medische geschiedenis omvatten:

CF-genotype CF-mutatietype en -klasse CF-gerelateerde comorbidieten: CF-gerelateerde diabetes, pancreasinsufficiëntie, leversteatose/fibrose, longfunctie inclusief hoge resolutie CT-scans, nierziekte, infectieziektelast en chronische infecties, evenals gebruik van acute en chronische antibiotica.

Cardiovasculaire comorbidieten: beroerte, perifere arterieziekte (PAD), atriale fibrillatie/atriale flutter en/of andere hartritmestoornissen, pacemaker, nierziekte, hypertensie, hypercholesterolemie, hartklepziekte (mitrale, aorta-, tricuspidalis- en longklepziekte), eerdere hartoperatie ischemische hartziekte inclusief niet-invasieve ischemische beeldvormingsresultaten, eerder MI, eerdere revascularisatie en/of CABG, hartfalen, slaapapneu, veneus trombo-embolisch syndroom/VTE (diepe veneuze trombose, longembolie).

Gegevensbeheer en statistieken:

Er wordt voldaan aan de Algemene Verordening Gegevensbescherming en de Wet bescherming persoonsgegevens.

Alle gegevens worden opgeslagen in een met een wachtwoord beveiligde elektronische onderzoeksdatabase, REDCap, het elektronische gegevenssysteem van het Hoofdstedelijk Gewest van Denemarken. Vragenlijsten, ondertekende toestemmingsformulieren en andere gevoelige documenten worden bewaard in een afgesloten archief in een afgesloten kantoor op de afdeling Cardiologie, Herlev & Gentofte Ziekenhuis. Het gegevensbeheerplan is goedgekeurd door het Deense bureau voor gegevensbescherming (P-2022-366) en alle gegevens zullen vertrouwelijk worden behandeld volgens de Deense wet.

Basislijnkarakteristieken over de eindpunten zullen worden vergeleken met trendtests met behulp van lineaire regressie voor continu Gauss-gedistribueerde variabelen, door een uitbreiding van de Wilcoxon-rank-sum-test voor continu Gauss-gedistribueerde variabelen en met een chi-kwadraattest voor trend voor verhoudingen. De percentages van alle voorvallen worden berekend als het aantal voorvallen gedeeld door de persoonstijd die risico loopt, en gestratificeerd op basis van de primaire eindpunten. Hazard ratio's (HR) worden berekend door middel van Cox proportionele gevarenregressieanalyse. De C-statistieken van Harrell zullen worden verkregen uit univariabele Cox-modellen. Niet-Gaussiaanse gedistribueerde continue variabelen zullen worden gecategoriseerd als dichotome variabelen. De aannames van proportionele gevaren in de modellen zullen worden getest op basis van de Schoenfeld-residuen. Voorspellende modellen voor het voorspellen van het risico op toekomstige hartziekten zullen worden geconstrueerd met behulp van logistische regressie. Een p-waarde <= 0,05 in een tweezijdige test wordt als statistisch significant beschouwd.