Struktura i funkcja serca u pacjentów z mukowiscydozą

Tło:

Poprzednie badania z wykorzystaniem standardowej echokardiografii wykazały sprzeczne wyniki dotyczące struktury i funkcji lewej komory (LV) u pacjentów z mukowiscydozą. Dzięki analizie szybkości odkształcenia w niewielu badaniach zidentyfikowano nieprawidłowości skurczowe LV, nawet przy zachowanych konwencjonalnych echokardiograficznych pomiarach funkcji skurczowej LV, takich jak LVEF i częściowe skrócenie. Ekspresja kanału chlorkowego CFTR w miocytach różnych gatunków ssaków, w tym myszy i ludzi, jest znana od wielu lat. Dwa badania wykazały, że CFTR bierze udział w regulacji skurczu kardiomiocytów u myszy, a inne badanie wykazało, że utrata funkcji CFTR u myszy prowadziła do przebudowy LV i zwiększonej sztywności aorty. Obecność CFTR w mięśniu sercowym wywołała debatę dotyczącą możliwego wewnętrznego uszkodzenia serca spowodowanego utratą CFTR. Niedawne badanie wykazało związek pomiędzy ciężkością genotypu u pacjentów z mukowiscydozą a zaburzeniami czynności serca. W kilku badaniach obejmujących dzieci i młodzież z mukowiscydozą, u których nie występowały żadne objawy ze strony układu oddechowego lub miały one łagodne objawy ze strony układu oddechowego, również wykazano wczesne objawy zaburzeń sercowo-naczyniowych, takie jak sztywność tętnic, zwiększone ciśnienie w tętnicy płucnej (PAP) oraz nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu prawej komory.

Hipoteza pierwotna: CF jest niezależnie powiązana z częstszym występowaniem bezobjawowych dysfunkcji serca i nieprawidłowej budowy serca, określonych za pomocą konwencjonalnych i zaawansowanych echokardiograficznych pomiarów deformacji (badanie przekrojowe).

Hipotezy wtórne: 1) CF jest powiązana z podwyższonym poziomem specyficznych biomarkerów sercowych (badanie przekrojowe). 2) CF wiąże się z wyższym ciśnieniem skurczowym w tętnicy płucnej i częstszym występowaniem nadciśnienia płucnego, co stwierdza się w badaniu echokardiograficznym (badanie przekrojowe). 3) Bezobjawowa dysfunkcja serca i nieprawidłowa budowa serca oceniane za pomocą konwencjonalnych i zaawansowanych pomiarów deformacji echokardiograficznych są wczesnymi markerami identyfikującymi pacjentów z mukowiscydozą o wysokim ryzyku chorób serca (badanie prospektywne).

Cel:

Celem prospektywnego obserwacyjnego badania kohortowego (n = 100) jest zbadanie korelacji między biomarkerami kardiologicznymi, zaawansowaną echokardiografią a genotypem i ciężkością mukowiscydozy (CF) oraz określenie, czy są to markery prognostyczne choroby serca u pacjentów chorych na mukowiscydozę.

Grupa projektowo-kontrolna:

Badanie ma charakter prospektywnego, obserwacyjnego badania kohortowego składającego się z losowej próby kolejnych pacjentów z populacji ambulatoryjnych chorych na mukowiscydozę oraz grupy kontrolnej z populacji ogólnej. Celem grupy projektowej jest włączenie 100 uczestników chorych na mukowiscydozę. Wyniki uzyskane u pacjentów z mukowiscydozą zostaną porównane z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w celu oszacowania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z mukowiscydozą. Badacze spodziewają się, że okres włączenia będzie wynosił około 6 miesięcy, a obserwacja oparta na rejestrach będzie miała miejsce po 2, 5 i 10 latach od włączenia.

Grupa kontrolna będzie składać się z losowej próby pacjentów dobranych pod względem wieku i płci (n=100) z populacji ogólnej zbadanej w 5. badaniu Copenhagen City Heart Study, 2011–2015 (ClinicalTrials.gov identyfikator NCT02993172, I-Suite nr. 03741, zatwierdzenie Krajowego Komitetu ds. Etyki Badań Zdrowotnych HEH-2015-045).

Podstawowe badanie układu sercowo-naczyniowego:

1. Echokardiografia: ultrasonograficzna ocena serca. Zbadana zostanie czynność skurczowa i rozkurczowa serca, zastawki serca i powiązane objawy chorób układu krążenia.
2. Badania krwi: zostanie pobrane 20 ml krwi. Badania krwi zostaną poddane analizie pod kątem różnych biomarkerów CVD i czynników ryzyka CVD.
3. Elektrokardiogram/EKG: ocena rytmu i funkcji serca.
4. Badanie fizykalne: Badanie ciśnienia krwi, tętna, wzrostu i masy ciała.
5. Kwestionariusz: Kwestionariusz dotyczący czynników ryzyka CF i CVD, a także potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych CF i CVD oraz jakości życia.

Badanie podstawowe w CF Center Copenhagen:

Wszyscy uwzględnieni uczestnicy zostaną poddani badaniu fizykalnemu przez lekarza w ośrodku CF oraz doświadczonego fizjoterapeutę pulmonologicznego. Badania będą wykonywane w momencie włączenia oraz przed badaniem echokardiograficznym i obejmują: 1) ocenę kliniczną, 2) badanie czynności płuc.

Ponadto dane dotyczące genetyki i stanu zdrowia zostaną pobrane z dokumentacji medycznej oraz krajowej bazy danych CF. Uzyskana diagnoza i/lub uzyskana historia medyczna będzie obejmować:

Genotyp CF Mutacja CF i klasa - Choroby współistniejące związane z CF: cukrzyca związana z mukowiscydozą, niewydolność trzustki, stłuszczenie/zwłóknienie wątroby, czynność płuc, w tym tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości, choroby nerek, obciążenie chorobami zakaźnymi i przewlekłe infekcje, a także stosowanie ostrych i przewlekłych antybiotyki.

Choroby współistniejące układu sercowo-naczyniowego: udar, choroba tętnic obwodowych (PAD), migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków i/lub inne zaburzenia rytmu serca, rozrusznik serca, choroba nerek, nadciśnienie, hipercholesterolemia, choroby zastawek (choroba zastawki mitralnej, aorty, trójdzielnej i płucnej), przebyta operacja serca choroba niedokrwienna serca, w tym wyniki nieinwazyjnego obrazowania niedokrwiennego, przebyty zawał serca, wcześniejsza rewaskularyzacja i (lub) CABG, niewydolność serca, bezdech senny, żylny zespół zakrzepowo-zatorowy/ŻChZZ (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).

Zarządzanie danymi i statystyki:

Przestrzegane będą Ogólne rozporządzenie o ochronie danych oraz ustawa o ochronie danych.

Wszystkie dane będą przechowywane w chronionej hasłem elektronicznej bazie danych badawczych, REDCap, elektronicznym systemie danych Regionu Stołecznego Danii. Kwestionariusze, podpisane formularze zgody i inne wrażliwe dokumenty będą przechowywane w zamkniętym archiwum, w zamkniętym biurze na Oddziale Kardiologii szpitala Herlev & Gentofte. Plan zarządzania danymi został zatwierdzony przez Duńską Agencję Ochrony Danych (P-2022-366), a wszystkie dane będą traktowane poufnie zgodnie z duńskim prawem.

Charakterystyki wyjściowe w punktach końcowych zostaną porównane z testami trendu przy użyciu regresji liniowej dla ciągłych zmiennych o rozkładzie Gaussa, poprzez rozszerzenie testu sumy rang Wilcoxona dla ciągłych zmiennych o rozkładzie Gaussa i testu chi-kwadrat dla trendu proporcji. Częstość wszystkich zdarzeń zostanie obliczona jako liczba zdarzeń podzielona przez osoboczas ryzyka i stratyfikacji według pierwszorzędowych punktów końcowych. Współczynniki ryzyka (HR) zostaną obliczone za pomocą analizy regresji proporcjonalnych hazardów Coxa. Statystyka C Harrella zostanie uzyskana z jednozmiennych modeli Coxa. Zmienne ciągłe o rozkładzie niegaussowskim zostaną sklasyfikowane jako zmienne dychotomiczne. Założenia dotyczące hazardu proporcjonalnego w modelach zostaną sprawdzone w oparciu o reszty Schoenfelda. Modele predykcyjne służące do przewidywania ryzyka chorób serca w przyszłości zostaną zbudowane przy użyciu regresji logistycznej. Wartość p <= 0,05 w teście dwustronnym zostanie uznana za istotną statystycznie.