Beurteilung der eosinophilen Ösophagitis mit String-Tests (EoEAST)

Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine chronisch fortschreitende entzündliche Erkrankung der Speiseröhre, die erstmals 1978 beschrieben, aber erst 1993 als eindeutige Diagnose anerkannt wurde und sowohl Kinder als auch Erwachsene betrifft. Sie ist durch eine eosinophile Infiltration des Ösophagusepithels gekennzeichnet und kann zu Schluckbeschwerden, Ösophagusstrikturen, Obstruktion des Nahrungsbolus und Symptomen führen, die einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) ähneln. Bei 23 % der Erwachsenen mit Dysphagie und 50 % mit Obstruktion durch Nahrungsbolus wird EoE diagnostiziert, was bedeutet, dass es sich um eine häufige Erkrankung handelt, mit der Gastroenterologen konfrontiert werden. Jüngste systematische Übersichten gehen davon aus, dass die gepoolte Prävalenz von EoE bei 28–34 pro 100.000 Einwohner liegt, die Inzidenz ist jedoch in den letzten vier Jahrzehnten deutlich angestiegen.

EoE kann in jedem Alter auftreten, wobei die Inzidenz bei Kindern und Erwachsenen im Alter von 30 bis 50 Jahren zunimmt, und Studien haben gezeigt, dass es die gesundheitsbezogene Lebensqualität erheblich beeinträchtigen kann, indem es die sozialen und psychologischen Funktionen beeinträchtigt. Es tritt häufiger bei Männern und bei Menschen mit allergischen Erkrankungen wie Asthma, Ekzemen und Rhinitis auf, was auf einen Nahrungsmittel- oder Aeroallergenauslöser schließen lässt. Die Diagnose wird durch eine Gastroskopie mit mindestens sechs Ösophagusbiopsien gestellt, die aufgrund der möglicherweise lückenhaften Verteilung in internationalen Leitlinien empfohlen werden. Typische endoskopische Erscheinungen der Speiseröhre wurden beschrieben und umfassen Ösophagusringe, Längsfurchen, Ödeme, Exsudat und Verengungen. Ösophagusbiopsien müssen > 15 Eosinophile (Eos) pro Hochleistungsfeld (HPF) zeigen, die die Schleimhaut der Speiseröhre infiltrieren, um nicht mit anderen Erkrankungen wie GORD verwechselt zu werden, die ebenfalls eine eosinophile Infiltration aufweisen können, jedoch in geringerer Anzahl. Weitere histologische Merkmale sind eosinophile Mikroabszesse, Basalzonenhyperplasie, erweiterte Interzellularräume, eosinophile Oberflächenschichtung, Papillenverlängerung und Lamina propria-Fibrose.

Sobald eine Diagnose gestellt wurde, erfolgt die Behandlung von EoE mit Nahrungsverzichtsdiäten, Protonenpumpenhemmern (PPI) oder topischen Glukokortikoiden wie Budesonid-Schmelztabletten (BOT). Bei einer kleinen Untergruppe von Patienten könnten immunmodulatorische Medikamente wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erforderlich sein, und es wird derzeit an der Therapie mit monoklonalen Antikörpern geforscht. Das Ziel der Behandlung besteht, wie in den aktuellen Richtlinien der European and American Gastroenterological Association (AGA) und der Joint Task Force on Allergy Immunology Practice Parameters (JTF) beschrieben, darin, die Symptome zu lindern, die Bildung von Strikturen zu verhindern und eine histologische Remission mit < 15 eos/HPF-Infiltration zu erreichen .

Frühere Studien haben gezeigt, dass PPI bei 42 % der Patienten eine Remission auslösen kann. Budesonid-Schmelztabletten (BOT) können bei 85 % der Patienten eine Remission auslösen, können jedoch bei bis zu 10 % der Patienten mit der Nebenwirkung einer Candidiasis verbunden sein. Eine empirische Eliminationsdiät mit sechs Nahrungsmitteln (Milchprodukte, Weizen, Soja, Eier, Nüsse und Meeresfrüchte/Schalentiere) führt bei etwa 75 % der Patienten zu einer histologischen Remission, wohingegen eine Eliminationsdiät mit vier Nahrungsmitteln (Milchprodukte, Weizen, Soja und Eier) eine histologische Remission induziert. induzierte bei etwa 50 % der Patienten eine histologische Remission, und bei 40 % der Patienten kann eine Diät zur Eliminierung von zwei Nahrungsmitteln (Milchprodukte und Weizen) wirksam sein. Eine elementare Diät (Aminosäuren) induziert bei 90 % der Patienten eine histologische Remission, ist jedoch unpraktisch und wird nur zur Berücksichtigung nach Versagen einer medikamentösen Therapie oder Eliminationsdiäten empfohlen. Eine längere Vermeidung ernährungsbedingter Auslöser kann zu einer drogenfreien, anhaltenden klinischen und histologischen Remission führen. Sobald sich eine Striktur entwickelt hat, kann eine endoskopische Ballondilatation erforderlich sein, die bei bis zu 75 % der Erwachsenen mit Ösophagusstrikturen eine Besserung der Dysphagie bewirken kann. Mit einer Perforationsrate von nur 1 % ist sie relativ sicher, hat jedoch keinen Einfluss auf den zugrunde liegenden Entzündungsprozess.

Eine systematische Überprüfung mit Metaanalyse ergab keinen statistischen Unterschied zwischen PPI und BOT. Es gibt jedoch nur wenige Vergleichsstudien, in denen die Behandlungen verglichen werden, und es fehlen immer noch Langzeitnachweise für BOT. Dies weist auf die Notwendigkeit weiterer prospektiver Studien hin. Europäische Leitlinien bevorzugen daher derzeit keine Behandlung gegenüber einer anderen und besagen, dass die Wahl der Therapie individuell mit dem Patienten besprochen werden sollte und im Laufe der Zeit austauschbar sein kann. Die Wirksamkeit der Behandlung sollte durch wiederholte Gastroskopie mit Ösophagusbiopsien nach 6–12 Wochen beurteilt werden.

Bei der Gastroskopie wird eine dünne, flexible Kamera in den Mund des Patienten eingeführt und in die Speiseröhre, den Magen und den Zwölffingerdarm vorgeschoben. Der Eingriff dauert etwa 5 Minuten. Dabei wird eine Biopsiezange durch einen 2,8-mm-Kanal am Standardgastroskop eingeführt, um Ösophagusschleimhautbiopsien für die histologische Analyse zu entnehmen. Obwohl eine örtliche Betäubung im Rachenraum und eine intravenöse Sedierung möglich sind, bleibt die Magenspiegelung für viele Patienten eine unangenehme und entmutigende Erfahrung. Die transnasale Endoskopie (TNE) wurde in jüngerer Zeit entwickelt und bietet den Patienten aufgrund des geringeren Durchmessers des Gastroskops möglicherweise ein komfortableres Verfahren. Aufgrund der Notwendigkeit einer lebenslangen Überwachung hat man sich jedoch für noch weniger invasive und kostengünstigere Methoden entschieden.

Der GI-Strangtest (EnteroTestTM) wurde erstmals 1970 zur Probenahme von Mikroorganismen aus dem Dünndarm entwickelt. Der ursprüngliche Test umfasste das Schlucken einer kleinen, gewichteten Gelatinekapsel, an der eine Schnur befestigt und deren anderes Ende mit Klebeband an der Wange des Patienten befestigt war. Die Kapsel erreicht den Zwölffingerdarm, wo sie sich ablöst und auf natürliche Weise ausgeschieden wird und der Faden über Nacht an Ort und Stelle verbleibt. Anschließend wird die Saite über den Mund herausgezogen und kann analysiert werden. Im Laufe der Jahre wurde es verwendet, um die Gallenzusammensetzung zu analysieren, Darmtuberkulose zu kultivieren und das spezifische Mikrobiom in der Speiseröhre mithilfe der 16S-rRNA-Gensequenzierung zu profilieren, genauso genau wie bei der Schleimhautbiopsie.

Das Potenzial von Ösophagus-Schnurtests (EST) zur Überwachung der EoE-Aktivität wurde durch eine frühere Studie nahegelegt, bei der ein über Nacht verschluckter Fadentest bei 41 Kindern durchgeführt wurde, der mit der EoE-Aktivität bei der Biopsie korrelierte und zwischen aktivem EoE, behandeltem EoE, GORD und normalem Ösophagus unterscheiden konnte , unter Verwendung gemessener ESGP (eosinophile sekundäre Granulatproteine) – einschließlich des Hauptgrundproteins 1 (MBP1), der esosinophilen Peroxidase (EPX), des von Eosinophilen abgeleiteten Neurotoxins (EDN) und des kationischen Eosinophilenproteins (ECP). Außerdem wurde das Chacot-Leyden-Kristallprotein/Galectin-10 (CLC/Gal-10) gemessen, das ein primäres zytosolisches Protein ist, aber auch im primären (kernlosen) Granulat des Eosinophilen vorhanden ist. Jedes Granulat-assoziierte Protein trägt unterschiedliche biochemische und funktionelle Eigenschaften, die für die vorgeschlagenen pathogenen Mechanismen für die Funktionsstörung und den Umbau der Speiseröhre bei EoE relevant sind. Es wurde festgestellt, dass diese Biomarker bei aktivem EoE im Vergleich zu behandeltem EoE, GORD und normalen Kontrollen eindeutig erhöht waren.

In einer anderen früheren Studie wurde ein einstündiger String-Test an 134 Personen mit EoE oder einer gesunden Kontrollgruppe durchgeführt, wobei die Werte des Eosinophil-assoziierten Proteins (EAP), einschließlich Eotaxin-2 (Eot2), Eotaxin-3 (Eot3) und MBP, bei EST mit der Schleimhautbiopsie verglichen wurden. Ackerman zeigte, dass diese EST-erfassten Eosinophilen-assoziierten Biomarker proportional zu den EST- und Schleimhautbiopsiewerten waren und auch mit der EoE-Aktivität korrelierten, die durch die Anzahl der Schleimhaut-Eosinophilen definiert wurde. Diese Proteine ​​auf EST wiesen daher eine ausgezeichnete Empfindlichkeit und Spezifität für die Identifizierung von aktivem EoE auf. Sie befragten auch Patienten und 92 % der Erwachsenen bevorzugten die EST zur Überwachung ihrer EoE gegenüber der Gastroskopie.

Während diese Studien gezeigt haben, dass intraluminale ösophageale Biomarker die EoE-Aktivität widerspiegeln können, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um ihren Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität, der Korrelation mit Symptomen und dem Ansprechen auf verschiedene Behandlungen weiter zu charakterisieren, was in der Literatur noch nicht beschrieben wurde. Dieses Wissen kann unser Verständnis der Pathogenese von EoE verbessern und in der Zukunft zu neuen therapeutischen Zielen führen. Darüber hinaus kann es den Bedarf an Überwachungsendoskopie bei EoE verringern, was für Patienten sicherer und bequemer wäre und Kosteneinsparungen für Gesundheitsressourcen mit sich bringen würde.

Die Rolle des Mikrobioms bei der Entwicklung immunvermittelter Erkrankungen wie EoE wird zunehmend anerkannt. Bisher gibt es jedoch nur eine Handvoll Studien zum Mikrobiom der Speiseröhre, in denen deutliche Veränderungen bei EoE im Vergleich zu GORD, Adenokarzinomen und gesunden Patienten festgestellt wurden. Weitere Forschung in diesem Bereich wäre interessant, um herauszufinden, ob sich das Mikrobiom bei aktiver EoE von Remission unterscheidet und wie sich dies auf die Schwere der Erkrankung und die Symptome auswirken kann, was wiederum zu neuen therapeutischen Zielen in der Zukunft führen könnte.

Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob Menschen mit EoE im Zuge der Umgestaltung des chronischen Entzündungsprozesses eine veränderte Empfindlichkeit in ihrer Speiseröhre aufweisen. Wenn die Empfindung erhöht ist, kann dies zu verstärkten Symptomen führen, und wenn sie verringert ist, kann dies zu nicht diagnostizierten Erkrankungen wie Strikturen und GORD führen. Kürzlich wurde gezeigt, dass das mit dem Calcitonin-Gen verwandte Peptid ein Marker für sensorische Nerven der Speiseröhre ist und sich bei ösophagealer Überempfindlichkeit näher am Ösophaguslumen befindet. Sein Zusammenhang mit EoE wurde jedoch noch nicht untersucht.

In dieser Studie werden die Forscher ösophageale Biomarker und das Mikrobiom von Erwachsenen mit EoE anhand eines 30-minütigen String-Tests untersuchen, der am selben Tag wie ihre routinemäßige Gastroskopie als Ergänzung zu validierten Symptomfragebögen durchgeführt wird. Die Forscher werden den String-Test nach Behandlungszyklen mit PPI, Budesonid oder diätetischer Elimination wiederholen, zusätzlich zu ihrer routinemäßigen Magenspiegelung. Während ihrer Magenspiegelung werden die Forscher auch Biopsien entnehmen, um die Dichte und Positionierung von CGRP zu überprüfen und festzustellen, ob diese bei aktivem und inaktivem EoE unterschiedlich sind. Ziel ist es, Biomarker, CGRP und Mikrobiom mit endoskopischer EoE-Aktivität und -Symptomen zu korrelieren, um Veränderungen als Reaktion auf verschiedene Behandlungen zu beurteilen. und wiederum könnte weitere Einblicke in die Pathogenese von Krankheiten liefern und in der Zukunft zu neuen therapeutischen Zielen führen.