Beoordeling van eosinofiele oesofagitis met stringtesten (EoEAST)

Eosinofiele oesofagitis (EoE) is een chronische progressieve inflammatoire aandoening van de slokdarm die voor het eerst werd beschreven in 1978, maar pas in 1993 als aparte diagnose werd erkend en die zowel kinderen als volwassenen treft. Het wordt gekenmerkt door eosinofiele infiltratie van het slokdarmepitheel en kan leiden tot slikproblemen, slokdarmstricturen, obstructie van de voedselbolus en symptomen die lijken op gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ). Bij 23% van de volwassenen met dysfagie en bij 50% met een voedselbolusobstructie wordt EoE vastgesteld, wat betekent dat het een veel voorkomende aandoening is waarmee gastro-enterologen te maken krijgen. Recente systematische reviews schatten dat EoE een gezamenlijke prevalentie heeft van 28-34 per 100.000 inwoners, maar de incidentie is de afgelopen veertig jaar opmerkelijk gestegen.

EoE kan op elke leeftijd voorkomen, met een stijgende incidentie bij kinderen en volwassenen in de leeftijd van 30 tot 50 jaar. Studies hebben aangetoond dat het een aanzienlijke invloed kan hebben op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven door het sociale en psychologische functioneren te belemmeren. Het komt vaker voor bij mannen en bij mensen met allergische aandoeningen zoals astma, eczeem en rhinitis, wat erop wijst dat er sprake is van een voedsel- of aeroallergeen-trigger. De diagnose wordt gesteld door middel van gastroscopie met minimaal zes slokdarmbiopten, aanbevolen door internationale richtlijnen, vanwege de potentieel fragmentarische verspreiding ervan. Er zijn kenmerkende endoscopische verschijningsvormen van de slokdarm beschreven, waaronder slokdarmringen, longitudinale groeven, oedeem, exsudaat en vernauwing. Slokdarmbiopten moeten > 15 eosinofielen (eos) per hoog aangedreven veld (HPF) laten zien die het slokdarmslijmvlies infiltreren, om niet te worden verward met andere aandoeningen zoals GORD, die ook eosinofiele infiltratie kunnen vertonen, maar in lagere aantallen. Andere histologische kenmerken zijn onder meer micro-abcessen van eosinofielen, hyperplasie van de basale zone, verwijde intercellulaire ruimtes, oppervlaktelagen van eosinofielen, papillaire verlenging en fibrose van de lamina propria.

Zodra een diagnose is gesteld, vindt de behandeling van EoE plaats met voedseleliminatiediëten, protonpompremmers (PPI) of plaatselijke glucocorticoïden, zoals budesonide orodispergeerbare tablet (BOT). Bij een kleine subgroep van patiënten kunnen immunomodulerende geneesmiddelen zoals azathioprine of 6-mercaptopurine nodig zijn, en er wordt onderzoek gedaan naar therapie met monoklonale antilichamen. Het doel van de behandeling, zoals beschreven in de recente richtlijnen van de European and American Gastroenterological Association (AGA) en Joint Task Force on Allergy Immunology Practice Parameters (JTF), is het verlichten van de symptomen, het voorkomen van strictuurvorming en het bereiken van histologische remissie met < 15 eos/HPF-infiltratie. .

Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat PPI bij 42% van de patiënten remissie kan veroorzaken. Budesonide orodispergeerbare tafel (BOT) kan bij 85% van de patiënten remissie veroorzaken, maar kan bij maximaal 10% van de patiënten in verband worden gebracht met de bijwerking van candidiasis. Een empirisch eliminatiedieet uit zes voedingsmiddelen (zuivel, tarwe, soja, eieren, noten en zeevruchten/schaaldieren) induceert histologische remissie bij ongeveer 75% van de patiënten, terwijl een eliminatiedieet uit vier voedingsmiddelen (zuivel, tarwe, soja en eieren) leidt tot histologische remissie. geïnduceerde histologische remissie bij ongeveer 50% van de patiënten, en een eliminatiedieet met twee voedingsmiddelen (zuivel en tarwe) kan bij 40% van de patiënten effectief zijn. Een elementair dieet (aminozuren) induceert histologische remissie bij 90% van de patiënten, maar is onpraktisch en wordt alleen ter overweging aanbevolen na falen van medische therapie of eliminatiediëten. Het langdurig vermijden van voedingstriggers kan leiden tot een medicijnvrije, aanhoudende klinische en histologische remissie. Zodra zich een strictuur heeft ontwikkeld, kan endoscopische ballondilatatie nodig zijn. Deze kan de dysfagie verbeteren bij maximaal 75% van de volwassenen met slokdarmstricturen. Dit is relatief veilig met een perforatiepercentage van slechts 1%, maar heeft geen effect op het onderliggende ontstekingsproces.

Uit systematische review met meta-analyse is geen statistisch verschil gebleken tussen PPI en BOT, maar er zijn weinig onderlinge onderzoeken waarin de behandelingen worden vergeleken en er ontbreekt nog steeds bewijs op lange termijn voor BOT; wat aangeeft dat er behoefte is aan verder prospectief onderzoek. Europese richtlijnen geven daarom momenteel niet de voorkeur aan de ene behandeling boven de andere en stellen dat de keuze van de therapie individueel met de patiënt moet worden besproken en in de loop van de tijd uitwisselbaar kan zijn. De effectiviteit van de behandeling moet worden beoordeeld met herhaalde gastroscopie met slokdarmbiopten na 6-12 weken.

Gastroscopie houdt in dat een dunne, flexibele camera in de mond van een patiënt wordt geplaatst en deze naar de slokdarm, maag en twaalfvingerige darm wordt opgevoerd. De procedure duurt ongeveer 5 minuten, waarbij een biopsietang door een kanaal van 2,8 mm op de standaard gastroscoop wordt geplaatst om biopsieën van het slokdarmslijmvlies te verkrijgen voor histologische analyse. Hoewel plaatselijke verdoving achter in de keel kan worden toegepast en intraveneuze sedatie kan worden gegeven, blijft gastroscopie voor veel patiënten een onaangename en angstaanjagende ervaring. Transnasale endoscopie (TNE) is recenter ontwikkeld en biedt patiënten mogelijk een comfortabelere procedure vanwege de kleinere diameter van de gastroscoop, maar vanwege de behoefte aan levenslange surveillance is er een beweging ontstaan ​​naar nog minder invasieve en goedkopere methoden.

De GI-stringtest (EnteroTestTM) werd voor het eerst ontwikkeld in 1970 voor het bemonsteren van micro-organismen uit de dunne darm. De oorspronkelijke test bestond uit het inslikken van een kleine, verzwaarde gelatinecapsule waaraan een touwtje was vastgemaakt en het andere uiteinde met tape aan de wang van de patiënt was geplakt. De capsule bereikt de twaalfvingerige darm waar hij loskomt en op natuurlijke wijze wordt uitgescheiden, waarna het touwtje een nacht in situ blijft. Vervolgens wordt het touwtje via de mond eruit getrokken en kan het worden geanalyseerd. Door de jaren heen is het gebruikt om de samenstelling van de gal te analyseren, darmtuberculose te kweken en het specifieke microbioom in de slokdarm te profileren met behulp van 16S rRNA-gensequencing, net zo nauwkeurig als bij mucosale biopsie.

Het potentieel van oesofageale stringtests (EST) om de EoE-activiteit te monitoren is gesuggereerd door een eerder onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van een nachtelijke ingeslikte stringtest bij 41 kinderen, gecorreleerd met EoE-activiteit bij biopsie, waarbij onderscheid kon worden gemaakt tussen actieve EoE, behandelde EoE, GORD en normale slokdarm. , met behulp van gemeten ESGP (eosinofiel secundaire korreleiwitten) - inclusief belangrijk basisch eiwit 1 (MBP1), esosinofiel peroxidase (EPX), van eosinofiel afgeleid neurotoxine (EDN) en eosinofiel kationisch eiwit (ECP). Ook werd het Chacot-Leyden kristaleiwit/galectine-10 (CLC/Gal-10) gemeten, dat een primair cytosolisch eiwit is maar ook aanwezig is in de primaire (kernloze) korrel van de eosinofiel. Elk korrel-geassocieerd eiwit heeft verschillende biochemische en functionele eigenschappen die relevant zijn voor de voorgestelde pathogene mechanismen voor slokdarmdisfunctie en remodellering bij EoE. Deze biomarkers bleken uniek verhoogd te zijn bij actieve EoE, vergeleken met behandelde EoE, GORD en normale controles.

In een ander eerder onderzoek werd een stringtest van een uur uitgevoerd bij 134 mensen met EoE of een gezonde controlegroep, waarbij de niveaus van eosinofiel-geassocieerd eiwit (EAP), waaronder eotaxine-2 (Eot2), eotaxine-3 (Eot3) en MBP op EST, werden vergeleken met mucosale biopsie. Ackerman toonde aan dat deze met EST gevangen eosinofiel-geassocieerde biomarkers proportioneel waren wat betreft EST- en mucosale biopsieniveaus, en ook gecorreleerd waren met EoE-activiteit zoals gedefinieerd door mucosale eosinofielenaantallen. Deze eiwitten op EST hadden daarom een ​​uitstekende gevoeligheid en specificiteit voor het identificeren van actieve EoE. Ze ondervroegen ook patiënten, en 92% van de volwassenen gaf de voorkeur aan de EST boven gastroscopie om hun EoE te controleren.

Hoewel deze onderzoeken het potentieel hebben aangetoond van intraluminale slokdarmbiomarkers om EoE-activiteit te weerspiegelen, is aanvullend onderzoek nodig om hun relatie tot ziekteactiviteit, correlatie met symptomen en respons op verschillende behandelingen verder te karakteriseren, wat nog niet in de literatuur is beschreven. Deze kennis kan ons begrip van de pathogenese van EoE verbeteren en in de toekomst tot nieuwe therapeutische doelen leiden, evenals de behoefte aan surveillance-endoscopie bij EoE verminderen, wat veiliger en handiger zou zijn voor patiënten, en kostenbesparingen zou opleveren voor gezondheidszorgmiddelen.

De rol van het microbioom wordt steeds meer gewaardeerd bij de ontwikkeling van immuungemedieerde ziekten zoals EoE, maar tot op heden zijn er slechts een handvol onderzoeken naar het slokdarmmicrobioom, waarin duidelijke veranderingen in EoE worden gevonden in vergelijking met GORZ, adenocarcinoom en gezonde patiënten. Verder onderzoek op dit gebied zou interessant zijn om vast te stellen of het microbioom verschilt in actieve EoE versus remissie, en hoe dit de ernst en symptomen van de ziekte kan beïnvloeden, wat in de toekomst opnieuw tot nieuwe therapeutische doelen kan leiden.

Bovendien is het niet bekend of mensen met EoE een veranderde gevoeligheid in hun slokdarm hebben als onderdeel van de hermodellering van het chronische ontstekingsproces. Als het gevoel toeneemt, kan dit leiden tot meer symptomen en als het wordt verminderd, kan dit leiden tot niet-gediagnosticeerde aandoeningen, waaronder stricturen en GORZ. Recentelijk is aangetoond dat het aan het calcitoninegen gerelateerde peptide een marker is van sensorische zenuwen in de slokdarm, en dat het dichter bij het slokdarmlumen ligt bij slokdarmovergevoeligheid, maar de relatie ervan met EoE is nog niet onderzocht.

In deze studie zullen de onderzoekers slokdarmbiomarkers en het microbioom van volwassenen met EoE bemonsteren, met behulp van een stringtest van 30 minuten, die zal worden uitgevoerd op dezelfde dag als hun routinematige gastroscopie, als aanvulling op gevalideerde symptoomvragenlijsten. De onderzoekers zullen de stringtest herhalen na behandelingskuren met PPI, budesonide of eliminatie via de voeding, naast hun routinematige gastroscopie. Tijdens hun gastroscopie zullen de onderzoekers ook biopsieën nemen om de dichtheid en positionering van CGRP te controleren, om te zien of dit verschillend is bij actieve en inactieve EoE. Het doel is om biomarkers, CGRP en microbioom te correleren met endoscopische EoE-activiteit en -symptomen, om veranderingen als reactie op verschillende behandelingen te beoordelen. en kan opnieuw meer inzicht verschaffen in de pathogenese van ziekten en in de toekomst tot nieuwe therapeutische doelen leiden.