PHESGO-Erhaltung nach T-DXd-Kurzinduktion bei HER2+ inoperablem lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs (DEMETHER)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn spezifischer Protokollverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet zu haben.
2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung ≥ 18 Jahre alt waren.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
4. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen beim Screening.
5. Der Nachweis eines HER2-überexprimierenden Tumorstatus wurde von einem von MEDSIR benannten Zentrallabor bestätigt oder der Patient verfügt über einen Pathologiebericht, der die HER2-Überexpression durch lokale Tests bestätigt, vorzugsweise anhand der aktuellsten verfügbaren Metastasenprobe. Im letzten Fall muss Tumorgewebe oder Blut zur Bestätigung des HER2-Status an ein von MEDSIR benanntes Zentrallabor geschickt werden. Die Analyse der Primärtumorprobe wird akzeptiert, wenn das metastatische Gewebe nicht zugänglich ist.
6. Der Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PgR)-Status muss vor Studienbeginn lokal bestimmt sein.
7. Inoperabler lokal rezidivierender oder MBC, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), der nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.
8. Auswertbare Krankheit gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v.1.1) Kriterien.
9. Bereitschaft und Fähigkeit, zum Zeitpunkt der Aufnahme die aktuellsten formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblöcke bereitzustellen (obligatorisch). Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, ist vor Beginn der Studienbehandlung eine neu gewonnene Basisbiopsie einer zugänglichen Tumorläsion erforderlich.
10. Keine vorherige Chemotherapie und/oder HER2-zielgerichtete Therapie bei fortgeschrittener Erkrankung (eine vorherige endokrine Therapielinie ist für MBC zulässig).
11. Möglicherweise haben sie vor Beginn der Studienbehandlung eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie und/oder eine auf HER2 gerichtete Therapie erhalten, mit einem krankheitsfreien Intervall (DFI) vom Abschluss der systemischen Behandlung (ausgenommen Hormontherapie) bis zur Metastasendiagnose von mindestens 12 Monaten.

12. Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch Folgendes:

    1. Hämatologisch (ohne Blutplättchen, Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung): Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100,0 x 109/L und Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    2. Leber: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN) (≤ 3 x ULN bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Morbus Gilbert); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen); Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
    3. Nieren: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, bestimmt durch Cockcroft Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts).
    4. Gerinnung: International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit und entweder partielle Thromboplastin- oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN.
13. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad ≤ 1 gemäß den NCI-CTCAE v.5.0-Kriterien (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
14. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind: muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen. Darüber hinaus müssen Sie zustimmen, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder eine hochwirksame Verhütungsmethode oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie im Protokoll definiert, vom Zeitpunkt des Screenings bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen. Patientinnen müssen sich bereit erklären, im gleichen Zeitraum auf Eizellspende und Stillen zu verzichten.
15. Männliche Teilnehmer, die beabsichtigen, mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen chirurgisch steril sein oder hochwirksame Verhütungsmethoden oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie im Protokoll definiert, vom Zeitpunkt des Screenings bis 4 Monate nach der letzten Dosis T-DXd oder 7 Monate nach der letzten PHESGO-Dosis, um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern. Männliche Teilnehmer dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern. Die Nichtausübung heterosexueller Aktivitäten (sexuelle Abstinenz) während der Dauer der Studie und der Drogenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis, wenn dies der bevorzugte übliche Lebensstil des Teilnehmers bei der letzten Dosis der Studienbehandlungen ist.
16. Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die EINES der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Aktuelle Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie, ausgenommen andere translationale Studien.
2. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikamente.
3. Wurde zuvor mit T-DXd im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting behandelt.

4. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder eine leptomeningeale Erkrankung, angezeigt durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum.

   Hinweis: Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie zuvor mit einer lokalen Therapie behandelt wurden, klinisch stabil sind und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 14 Tage lang keine Antikonvulsiva und Steroide eingenommen haben.

5. Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, von denen angenommen wird, dass sie ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten haben, ist ein Gespräch mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors erforderlich.
6. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion auf Prüfpräparate (IMPs) oder deren enthaltene Substanzen.
7. Palliative Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld innerhalb von 2 Wochen oder mit einem breiten Strahlenfeld oder auf mehr als 30 % des Knochenmarks innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
8. Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation im Verlauf der Studienbehandlung.

9. Hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen oder schweren Erregungsleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eines der folgenden:

   1. Instabile Angina pectoris, dokumentierter Myokardinfarkt oder symptomatische Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) innerhalb von sechs Monaten vor Studienbeginn.
   2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg).
   3. Symptomatische Perikarditis.
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
   5. Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie oder ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (NCI-CTCAE Grad 3), symptomatischem oder unkontrolliertem Vorhofflimmern trotz Behandlung, asymptomatischer anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder höhergradiger atrioventrikulärer Tachykardie [AV]-Block, z. B. AV-Block zweiten Grades Typ 2 [Mobitz 2] oder AV-Block dritten Grades). Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Herzschrittmacher kontrollierten Herzrhythmusstörungen dürfen sich anmelden.
   6. QT-Intervall korrigiert durch die Formel von Fridericia (QTcF), Verlängerung auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-EKG-Screenings.
   7. Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderten, oder einer aktuellen Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und Torsades de Pointes verursacht.
   8. Angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades.
10. Klinisch schwere Lungenschädigung aufgrund interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleura). Erguss, Post-COVID-19-Lungenfibrose usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) oder vorherige Pneumonektomie.
11. Hat eine Vorgeschichte einer nichtinfektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, hat eine aktuelle ILD/Pneumonitis oder hat den Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
12. Schwangere oder stillende Frauen oder Patienten, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmittel gemäß der Definition im Protokoll anzuwenden.
13. Derzeit bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren HBV-Infektion oder einer abgeheilten HBV-Infektion (definiert als ein negativer Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBsAg] und ein positiver Test auf Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb], begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.
14. Hat eine aktive primäre Immunschwäche, eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
15. Andere aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
16. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
17. Eine Vorgeschichte von unkontrollierten Anfällen, ZNS-Störungen oder schweren und/oder instabilen vorbestehenden psychiatrischen Behinderungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind und die Einhaltung der Studienmedikamente beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen.
18. Hat eine andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würde.
19. Bekannter Drogenmissbrauch oder eine andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Teilnahme des Patienten darstellen würde.
20. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten, nach Ansicht des Prüfarztes.