Mantenimento PHESGO dopo induzione breve con T-DXd per carcinoma mammario HER2+ non resecabile localmente ricorrente o metastatico (DEMETHER)

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questa sperimentazione, un individuo deve soddisfare TUTTI i seguenti criteri:

1. Il paziente deve essere in grado di comprendere lo scopo dello studio e aver firmato il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di iniziare le procedure del protocollo specifico.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane allo screening.
5. L'evidenza dello stato di tumore con sovraespressione di HER2 confermato da qualsiasi laboratorio centrale o paziente designato da MEDSIR è costituita da un referto patologico che conferma la sovraespressione di HER2 mediante test locali, preferibilmente sul campione metastatico disponibile più recente. Nell'ultimo caso, il tessuto tumorale o il sangue devono essere inviati a qualsiasi laboratorio centrale designato da MEDSIR per la conferma dello stato HER2. L'analisi del campione di tumore primario sarà accettata se il tessuto metastatico è inaccessibile.
6. Deve essere noto lo stato del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PgR) determinato localmente prima dell'ingresso nello studio.
7. Recidiva locale non resecabile o MBC documentato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che non è suscettibile di resezione con intento curativo.
8. Malattia valutabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v.1.1) criteri.
9. Disponibilità e capacità di fornire i blocchi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) più recentemente disponibili al momento dell'inclusione (obbligatorio). Se il tessuto d'archivio non è disponibile, prima dell'inizio del trattamento in studio è necessaria una biopsia basale appena ottenuta di una lesione tumorale accessibile.
10. Nessuna precedente chemioterapia e/o terapia mirata contro HER2 per la malattia avanzata (è consentita una precedente linea di terapia endocrina per MBC).
11. Potrebbero aver ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e/o terapia mirata HER2 prima dell'inizio del trattamento in studio, con un intervallo libero da malattia (DFI) dal completamento del trattamento sistemico (esclusa la terapia ormonale) alla diagnosi metastatica di almeno 12 mesi.

12. Adeguata funzione ematologica e d'organo, definita da quanto segue:

    1. Ematologico (senza supporto di piastrine, trasfusioni di globuli rossi e/o fattori stimolanti le colonie di granulociti entro sette giorni prima della prima dose di trattamento in studio): conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100,0 x 109/L ed emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
    2. Epatico: albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN) (≤ 3 x ULN in pazienti con anamnesi nota di malattia di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche e/o ossee); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN in pazienti con metastasi epatiche).
    3. Renale: clearance della creatinina ≥ 50 ml/min determinata mediante Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo).
    4. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN.
13. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado ≤ 1 come determinato dai criteri NCI-CTCAE v.5.0 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
14. Per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato: devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Inoltre, accordo di rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo dal momento dello screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. Le pazienti donne devono accettare di astenersi dalla donazione di ovuli e dall'allattamento al seno durante questo stesso periodo.
15. I partecipanti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel protocollo dal momento dello screening fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di T-DXd o 7 mesi dopo l'ultima dose di PHESGO per prevenire la gravidanza in un partner. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o depositare il seme durante lo stesso periodo. Non intraprendere attività eterosessuali (astinenza sessuale) per la durata dello studio e il periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile se questo è lo stile di vita abituale preferito del partecipante all'ultima dose dei trattamenti in studio.
16. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfa QUALSIASI dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Attuale partecipazione ad un altro studio clinico terapeutico, ad eccezione di altri studi traslazionali.
2. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio.
3. È stato precedentemente trattato con T-DXd in ambito adiuvante o neoadiuvante.

4. Metastasi attive note, incontrollate o sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o malattia leptomeningea come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva.

   Nota: i pazienti con una storia di metastasi al sistema nervoso centrale sono idonei se sono stati precedentemente trattati con terapia locale, sono clinicamente stabili e non assumono anticonvulsivanti e steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

5. Tumori maligni concomitanti o maligni entro 5 anni dall'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma cutaneo non melanoma o del cancro uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria la discussione con il monitor medico dello Sponsor.
6. Reazione nota di allergia o ipersensibilità a qualsiasi prodotto medicinale sperimentale (IMP) o alle loro sostanze incorporate.
7. Radioterapia palliativa con un campo di radiazioni limitato entro 2 settimane o con un campo di radiazioni ampio o su più del 30% del midollo osseo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento in studio.

9. Ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca o gravi anomalie di conduzione incluse, ma non limitate, a una delle seguenti:

   1. Angina pectoris instabile, infarto miocardico documentato o insufficienza cardiaca sintomatica (CHF) (classe II-IV della New York Heart Association [NYHA]) entro sei mesi prima dell'ingresso nello studio.
   2. Ipertensione scarsamente controllata (cioè pressione arteriosa sistolica ≥ 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg).
   3. Pericardite sintomatica.
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 55% determinata mediante scansione con acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
   5. Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo o tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 NCI-CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento, tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica o atrioventricolare di grado superiore blocco AV, come il blocco AV di secondo grado di tipo 2 [Mobitz 2] o il blocco AV di terzo grado). I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker potranno iscriversi.
   6. Intervallo QT corretto dal prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening.
   7. Anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco, o qualsiasi farmaco concomitante in corso noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.
   8. Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.
10. Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es., embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica [BPCO], malattia polmonare restrittiva, versamento, fibrosi polmonare post-COVID-19, ecc.) e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) o precedente pneumonectomia.
11. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
12. Donne o pazienti in gravidanza o in allattamento che non desiderano applicare una contraccezione altamente efficace come definito nel protocollo.
13. Infezione nota attuale da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come avente un test negativo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B [HBsAg] e un test positivo per gli anticorpi core dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test HBV DNA negativo). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
14. Presenta immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Altra infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento.
16. Ricezione di vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
17. Una storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica preesistente grave e/o instabile giudicata dallo sperimentatore clinicamente significativa e che incide negativamente sulla compliance ai farmaci in studio o che interferisce con la sicurezza del soggetto.
18. Presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
19. Abuso noto di sostanze o qualsiasi altra condizione medica grave e/o non controllata concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente.
20. Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio e di follow-up secondo il parere dello sperimentatore.