PHESGO-vedligeholdelse efter T-DXd kort induktion for HER2+ uoperabel lokalt tilbagevendende eller metastatisk brystkræft (DEMETHER)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i dette forsøg skal en person opfylde ALLE følgende kriterier:

1. Patienten skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Forventet levetid på ≥ 12 uger ved screening.
5. Bevis på HER2-overudtrykkende tumorstatus bekræftet af ethvert MEDSIR's udpegede centrale laboratorium eller patient har en patologirapport, der bekræfter HER2-overekspression ved lokal testning, fortrinsvis på den seneste tilgængelige metastatiske prøve. I det seneste tilfælde skal tumorvæv eller -blod sendes til ethvert MEDSIR's udpegede centrale laboratorium for bekræftelse af HER2-status. Analyse af den primære tumorprøve vil blive accepteret, hvis det metastatiske væv er utilgængeligt.
6. Skal have kendt østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR) status lokalt bestemt før studiestart.
7. Ikke-operable lokalt tilbagevendende eller MBC dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt.
8. Evaluerbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v.1.1) kriterier.
9. Vilje og evne til at levere de senest tilgængelige formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorvævsblokke på tidspunktet for inklusion (obligatorisk). Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er en nyligt opnået baselinebiopsi af en tilgængelig tumorlæsion påkrævet før start af undersøgelsesbehandling.
10. Ingen tidligere kemoterapi og/eller HER2-målrettet behandling for fremskreden sygdom (en tidligere linje med endokrin behandling er tilladt for MBC).
11. Kan have modtaget adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi og/eller HER2-målrettet behandling før studiebehandlingsstart, med et sygdomsfrit interval (DFI) fra afslutning af den systemiske behandling (eksklusive hormonbehandling) til metastatisk diagnose på mindst 12 måneder.

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret ved følgende:

    1. Hæmatologisk (uden blodplade-, røde blodlegemetransfusion og/eller granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for syv dage før første undersøgelsesbehandlingsdosis): Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, blodpladetal ≥ 100,0 x 109/L og hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
    2. Hepatisk: Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL; total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (x ULN) (≤ 3 x ULN hos patienter med kendt anamnese med Gilberts sygdom); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 × ULN hos patienter med lever- og/eller knoglemetastaser); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN hos patienter med levermetastaser).
    3. Nyre: Kreatininclearance ≥ 50 ml/min. som bestemt af Cockcroft Gault (ved brug af faktisk kropsvægt).
    4. Koagulation: International normaliseret ratio eller protrombintid og enten partiel tromboplastin eller aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.
13. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anticancerterapi til grad ≤ 1 som bestemt af NCI-CTCAE v.5.0 kriterierne (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter Investigators skøn).
14. For kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner: skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før studiebehandlingsstart. Derudover enighed om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge én yderst effektiv præventionsmetode eller to effektive præventionsmetoder, som defineret i protokollen fra screeningstidspunktet til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger. Kvindelige patienter skal acceptere at afstå fra ægcelledonation og amning i samme periode.
15. Mandlige deltagere, der har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller anvende højeffektive svangerskabsforebyggende metoder eller to effektive svangerskabsforebyggende metoder som defineret i protokollen fra screeningstidspunktet til 4 måneder efter den sidste dosis af T-DXd eller 7 måneder efter den sidste dosis PHESGO for at forhindre graviditet hos en partner. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme periode. Ikke at deltage i heteroseksuel aktivitet (seksuel afholdenhed) i løbet af undersøgelsen og udvaskningsperioden for lægemidler er en acceptabel praksis, hvis dette er den foretrukne sædvanlige livsstil for deltageren den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger.
16. Patienten skal være tilgængelig for behandling og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

En person, der opfylder ENHVER af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i dette forsøg:

1. Aktuel deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg, undtagen andre translationelle undersøgelser.
2. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin.
3. Har tidligere været behandlet med T-DXd i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser.

4. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller leptomeningeal sygdom som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst.

   Bemærk: Patienter med en historie med CNS-metastaser er berettigede, hvis de tidligere er blevet behandlet med lokal terapi, er klinisk stabile og ikke har antikonvulsiva og steroider i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

5. Samtidig malignitet eller malignitet inden for 5 år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med sponsorens lægemonitor påkrævet.
6. Kendt allergi- eller overfølsomhedsreaktion over for eventuelle forsøgslægemidler (IMP'er) eller deres inkorporerede stoffer.
7. Palliativ strålebehandling med et begrænset strålefelt inden for 2 uger eller med bredt strålefelt eller til mere end 30 % af knoglemarven inden for 4 uger før start af studiebehandling.
8. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller forventning om behov for større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingen.

9. Har en aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion eller alvorlige ledningsabnormiteter, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

   1. Ustabil angina pectoris, dokumenteret myokardieinfarkt eller symptomatisk hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) inden for seks måneder før studiestart.
   2. Dårligt kontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk ≥ 180 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg).
   3. Symptomatisk perikarditis.
   4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 55 % som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO).
   5. Arytmi (multifokale for tidlige ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy eller ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (NCI-CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling, asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi, eller højere ventrikulær takykardi, eller [AV]-blok, såsom andengrads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] eller tredjegrads AV-blok). Deltagere med atrieflimren styret af medicin eller arytmier styret af pacemakere vil få lov til at tilmelde sig.
   6. QT-interval Korrigeret af Fridericias formel (QTcF) forlængelse til > 470 ms (hun) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings-EKG.
   7. Anamnese med QT-forlængelse forbundet med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin, eller enhver aktuel samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes.
   8. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge.
10. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til studiet, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom). effusion, post COVID-19 lungefibrose osv.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. reumatoid arthritis, Sjogrens syndrom, sarkoidose osv.) eller tidligere pneumonektomi.
11. Har en historie med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis eller har mistanke om ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
12. Gravide eller ammende kvinder eller patienter, der ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention som defineret i protokollen.
13. Aktuel kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantistof [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kerne antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA.
14. Har aktiv primær immundefekt, kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
15. Anden aktiv ukontrolleret infektion på tidspunktet for tilmelding.
16. Modtagelse af levende eller svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
17. En historie med ukontrollerede anfald, CNS-lidelser eller alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og negativt påvirke compliance til undersøgelsesmedicin eller forstyrre forsøgspersonens sikkerhed.
18. Har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie.
19. Kendt stofmisbrug eller enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse.
20. Manglende evne eller vilje til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer efter efterforskerens mening.