Manutenção PHESGO após indução curta de T-DXd para câncer de mama metastático ou localmente recorrente irressecável HER2 + (DEMETHER)

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve atender a TODOS os seguintes critérios:

1. O paciente deve ser capaz de compreender o objetivo do estudo e ter assinado o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de iniciar os procedimentos do protocolo específico.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida ≥ 12 semanas na triagem.
5. Evidência de status de tumor com superexpressão de HER2 confirmada por qualquer laboratório central designado pelo MEDSIR ou paciente tem um relatório patológico confirmando a superexpressão de HER2 por testes locais, de preferência na amostra metastática mais recente disponível. No último caso, o tecido tumoral ou o sangue devem ser enviados para qualquer laboratório central designado pelo MEDSIR para confirmação do status de HER2. A análise da amostra do tumor primário será aceita se o tecido metastático estiver inacessível.
6. Deve ter status conhecido do receptor de estrogênio (ER) e do receptor de progesterona (PgR) determinado localmente antes da entrada no estudo.
7. CBM recorrente localmente irressecável ou documentado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que não é passível de ressecção com intenção curativa.
8. Doença avaliável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão 1.1 (RECIST v.1.1) critério.
9. Vontade e capacidade de fornecer os blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) mais recentemente disponíveis no momento da inclusão (obrigatório). Se o tecido de arquivo não estiver disponível, uma biópsia de linha de base recém-obtida de uma lesão tumoral acessível é necessária antes do início do tratamento do estudo.
10. Nenhuma quimioterapia anterior e/ou terapia direcionada a HER2 para doença avançada (uma linha anterior de terapia endócrina é permitida para MBC).
11. Pode ter recebido quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante e/ou terapia direcionada a HER2 antes do início do tratamento do estudo, com um intervalo livre de doença (DFI) desde a conclusão do tratamento sistêmico (excluindo terapia hormonal) até o diagnóstico metastático de pelo menos 12 meses.

12. Função hematológica e orgânica adequada, definida pelo seguinte:

    1. Hematológico (sem transfusão de plaquetas, glóbulos vermelhos e/ou suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos dentro de sete dias antes da primeira dose de tratamento do estudo): Contagem de leucócitos (leucócitos) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0 x 109/L e hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
    2. Hepática: Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (x LSN) (≤ 3 x LSN em pacientes com história conhecida de doença de Gilbert); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 × LSN em pacientes com metástases hepáticas e/ou ósseas); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN em pacientes com metástases hepáticas).
    3. Renal: depuração de creatinina ≥ 50 mL/min conforme determinado por Cockcroft Gault (usando o peso corporal real).
    4. Coagulação: Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN.
13. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticâncer anterior para grau ≤ 1 conforme determinado pelos critérios NCI-CTCAE v.5.0 (exceto para alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
14. Para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado: devem ter um teste sérico de gravidez negativo 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Além disso, concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar um método anticoncepcional altamente eficaz ou dois métodos contraceptivos eficazes, conforme definido no protocolo desde o momento da triagem até 7 meses após a última dose dos tratamentos do estudo. Pacientes do sexo feminino devem concordar em abster-se de doação de óvulos e amamentação durante o mesmo período.
15. Os participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes, ou dois métodos contraceptivos eficazes, conforme definido no protocolo desde o momento da triagem até 4 meses após a última dose de T-DXd ou 7 meses após a última dose de PHESGO para prevenir a gravidez no parceiro. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período. Não se envolver em atividade heterossexual (abstinência sexual) durante o estudo e o período de eliminação de drogas é uma prática aceitável se este for o estilo de vida habitual preferido do participante na última dose dos tratamentos do estudo.
16. O paciente deve estar acessível para tratamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

Um indivíduo que atenda a QUALQUER um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Participação atual em outro ensaio clínico terapêutico, exceto outros estudos translacionais.
2. Tratamento com terapia contra câncer aprovada ou experimental dentro de 14 dias antes do início dos medicamentos do estudo.
3. Foi previamente tratado com T-DXd no cenário adjuvante ou neoadjuvante.

4. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) e/ou doença leptomeníngea, conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo.

   Nota: Pacientes com histórico de metástases no SNC são elegíveis se tiverem sido previamente tratados com terapia local, estiverem clinicamente estáveis ​​e sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

5. Malignidade concomitante ou malignidade dentro de 5 anos após a inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária uma discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
6. Alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a qualquer medicamento experimental (ME) ou suas substâncias incorporadas.
7. Radioterapia paliativa com campo de radiação limitado dentro de 2 semanas ou com amplo campo de radiação ou para mais de 30% da medula óssea dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
8. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.

9. Tem doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca ou anormalidades graves de condução, incluindo, mas não se limitando, a qualquer um dos seguintes:

   1. Angina de peito instável, infarto do miocárdio documentado ou insuficiência cardíaca sintomática (ICC) (Classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) dentro de seis meses antes da entrada no estudo.
   2. Hipertensão mal controlada (isto é, pressão arterial sistólica ≥ 180 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
   3. Pericardite sintomática.
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <55% conforme determinado por aquisição multigated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
   5. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo ou taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (NCI-CTCAE grau 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, taquicardia ventricular sustentada assintomática ou atrioventricular de grau superior [AV], como bloqueio AV de segundo grau tipo 2 [Mobitz 2] ou bloqueio AV de terceiro grau). Participantes com fibrilação atrial controlada por medicamentos ou arritmias controladas por marca-passos poderão se inscrever.
   6. Intervalo QT corrigido pelo prolongamento da fórmula de Fridericia (QTcF) para> 470 ms (mulheres) ou> 450 ms (homens) com base na média do ECG triplicado de 12 derivações de triagem.
   7. História de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiram a descontinuação desse medicamento, ou qualquer medicamento concomitante atual conhecido por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.
   8. Síndrome do QT longo congênita, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
10. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não limitado a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, êmbolos pulmonares dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, pleural efusão, fibrose pulmonar pós-COVID-19, etc.) e quaisquer doenças autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórias com envolvimento pulmonar (por exemplo, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, sarcoidose, etc.) ou pneumonectomia prévia.
11. Tem histórico de doença pulmonar intersticial não infecciosa (DPI)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou tem suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
12. Mulheres grávidas ou lactantes ou pacientes que não desejam aplicar contracepção altamente eficaz conforme definido no protocolo.
13. Infecção atualmente conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção passada por HBV ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de anticorpo de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo e um teste de anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo, acompanhado por um teste de DNA do HBV negativo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpos contra HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
14. Tem imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. Outra infecção ativa não controlada no momento da inscrição.
16. Recebimento de vacina viva ou atenuada 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
17. Uma história de convulsões não controladas, distúrbios do SNC ou deficiência psiquiátrica pré-existente grave e/ou instável considerada pelo investigador como clinicamente significativa e afetando adversamente a adesão aos medicamentos do estudo ou interferindo na segurança do sujeito.
18. Tem qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
19. Abuso conhecido de substâncias ou qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente.
20. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento na opinião do Investigador.