Konserwacja PHESGO po krótkiej indukcji T-DXd z powodu nieoperacyjnego, miejscowo nawrotowego lub przerzutowego raka piersi HER2+ (DEMETHER)

Kryteria przyjęcia:

Aby móc wziąć udział w tym badaniu, osoba musi spełniać WSZYSTKIE następujące kryteria:

1. Pacjent musi być w stanie zrozumieć cel badania i podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF) przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania ICF.
3. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia w momencie badania przesiewowego wynosi ≥ 12 tygodni.
5. Dowód na to, że guz wykazuje nadekspresję HER2, potwierdzony przez dowolne wyznaczone laboratorium centralne MEDSIR lub pacjent posiada raport patologiczny potwierdzający nadekspresję HER2 w drodze lokalnych testów, najlepiej na najnowszej dostępnej próbce z przerzutami. W ostatnim przypadku tkankę nowotworową lub krew należy przesłać do dowolnego wyznaczonego laboratorium centralnego MEDSIR w celu potwierdzenia statusu HER2. Analiza próbki guza pierwotnego zostanie zaakceptowana w przypadku braku dostępu do tkanki przerzutowej.
6. Przed przystąpieniem do badania należy określić lokalnie status receptora estrogenowego (ER) i progesteronowego (PgR).
7. Nieoperacyjny miejscowo nawrotowy lub MBC udokumentowany tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI), którego nie można wyciąć z zamiarem wyleczenia.
8. Choroba możliwa do oceny zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v.1.1) kryteria.
9. Chęć i zdolność do zapewnienia w momencie włączenia najnowszych dostępnych bloków tkanki nowotworowej utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) (obowiązkowe). Jeżeli tkanka archiwalna nie jest dostępna, przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem wymagana jest nowo uzyskana wyjściowa biopsja dostępnej zmiany nowotworowej.
10. Brak wcześniejszej chemioterapii i/lub terapii ukierunkowanej na HER2 w przypadku zaawansowanej choroby (w przypadku MBC dozwolona jest jedna wcześniejsza linia terapii hormonalnej).
11. Mogli otrzymać chemioterapię uzupełniającą lub neoadjuwantową i/lub terapię ukierunkowaną na HER2 przed rozpoczęciem leczenia badanego, z odstępem wolnym od choroby (DFI) od zakończenia leczenia ogólnoustrojowego (z wyłączeniem terapii hormonalnej) do rozpoznania przerzutów wynoszącym co najmniej 12 miesięcy.

12. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządów, definiowana przez:

    1. Hematologiczne (bez transfuzji płytek krwi, czerwonych krwinek i/lub wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu siedmiu dni przed pierwszą dawką badanego leku): Liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100,0 x 109/l i hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    2. Wątroba: albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (x GGN) (≤ 3 x GGN u pacjentów ze znaną chorobą Gilberta w wywiadzie); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby i/lub kości); transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 x GGN (≤ 3 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
    3. Nerki: Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min określony metodą Cockcrofta Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała).
    4. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​lub aktywowanej częściowej tromboplastyny ​​≤ 1,5 × GGN.
13. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ 1, jak określono na podstawie kryteriów NCI-CTCAE v.5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
14. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym aktywnych seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej: w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy. Dodatkowo zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie jednej wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji, zgodnie z definicją zawartą w protokole, od momentu badania przesiewowego do 7 miesięcy od ostatniej dawki badanych leków. Pacjentki muszą zgodzić się na powstrzymanie się od dawstwa komórek jajowych i karmienia piersią w tym samym okresie.
15. Uczestnicy płci męskiej, którzy zamierzają współżyć seksualnie z partnerką zdolną do zajścia w ciążę, muszą zachować sterylność chirurgiczną lub stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji lub dwie skuteczne metody antykoncepcji, zgodnie z definicją w protokole, od chwili badania przesiewowego do 4 miesięcy po ostatniej dawce T-DXd lub 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki PHESGO w celu zapobiegania ciąży u partnera. Uczestnikom płci męskiej nie wolno w tym samym okresie oddawać ani przechowywać nasienia w banku. Nieangażowanie się w aktywność heteroseksualną (abstynencja seksualna) przez czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną praktyką, jeśli jest to preferowany zwykły styl życia uczestnika ostatniej dawki leczenia objętego badaniem.
16. Pacjent musi być dostępny w celu leczenia i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Osoba spełniająca DOWOLNE z poniższych kryteriów zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

1. Bieżący udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym, z wyjątkiem innych badań translacyjnych.
2. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanych leków.
3. Był wcześniej leczony T-DXd w leczeniu adiuwantowym lub neoadjuwantowym.

4. Znane aktywne, niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i (lub) postępujący wzrost.

   Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie, jeśli byli wcześniej leczeni terapią miejscową, są stabilni klinicznie i nie przyjmują leków przeciwdrgawkowych i steroidów przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

5. Współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka skóry niebędącego czerniakiem lub raka macicy w I stopniu zaawansowania. W przypadku innych nowotworów uznawanych za charakteryzujące się niskim ryzykiem nawrotu wymagana jest konsultacja z monitorującym lekarzem Sponsora.
6. Znana reakcja alergiczna lub nadwrażliwości na jakiekolwiek badane produkty lecznicze (IMP) lub zawarte w nich substancje.
7. Radioterapia paliatywna z ograniczonym polem napromieniania w ciągu 2 tygodni lub z szerokim polem napromieniania lub na ponad 30% szpiku kostnego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
8. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz pourazowy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia badanego.

9. Czy ma aktywną chorobę serca lub dysfunkcję serca lub poważne zaburzenia przewodzenia w wywiadzie, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

   1. Niestabilna dławica piersiowa, udokumentowany zawał mięśnia sercowego lub objawowa niewydolność serca (CHF) (klasa II–IV New York Heart Association [NYHA]) w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania.
   2. Źle kontrolowane nadciśnienie (tj. skurczowe ciśnienie krwi ≥ 180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg).
   3. Objawowe zapalenie osierdzia.
   4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 55% określona za pomocą badania wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
   5. Arytmia w wywiadzie (wieloogniskowe przedwczesne skurcze komór, bigeminia, trójgeminia lub częstoskurcz komorowy), która jest objawowa lub wymaga leczenia (stopień 3 według NCI-CTCAE), objawowe lub niekontrolowane migotanie przedsionków pomimo leczenia, bezobjawowy utrwalony częstoskurcz komorowy lub przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia blok [AV], taki jak blok AV drugiego stopnia typu 2 [Mobitz 2] lub blok AV trzeciego stopnia). Do udziału w badaniu zostaną dopuszczeni uczestnicy cierpiący na migotanie przedsionków kontrolowane lekami lub arytmie kontrolowane za pomocą rozruszników serca.
   6. Odstęp QT Skorygowano wydłużeniem według wzoru Fridericii (QTcF) do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej trzykrotnego badania przesiewowego EKG z 12 odprowadzeń.
   7. Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie związane z innymi lekami, które wymagały odstawienia tego leku, lub z aktualnie przyjmowanym lekiem, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QT i powoduje częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes.
   8. Wrodzony zespół długiego QT, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. roku życia u krewnych pierwszego stopnia.
10. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi jakiejkolwiek podstawowej choroby płuc (np. zatorowości płucnej w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężkiej astmy, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc [POChP], restrykcyjnej choroby płuc, zapalenia opłucnej wysięk, zwłóknienie płuc po COVID-19 itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne z zajęciem płuc (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjogrena, sarkoidoza itp.) lub wcześniejsza pneumonektomia.
11. Czy u pacjenta występowała w przeszłości niezakaźna śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów, obecnie choruje na ILD/zapalenie płuc lub podejrzewa ILD/zapalenie płuc, czego nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub pacjenci, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji określonej w protokole.
13. Aktualnie znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się pacjenci, którzy przebyli zakażenie HBV lub wyleczyli zakażenie HBV (zdefiniowane jako ujemny wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb], któremu towarzyszy ujemny wynik testu DNA HBV). Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna pod względem RNA HCV.
14. Ma aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
15. Inne aktywne, niekontrolowane zakażenie w momencie włączenia.
16. Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
17. Historia niekontrolowanych napadów drgawkowych, zaburzeń OUN lub poważnej i/lub niestabilnej, istniejącej wcześniej niepełnosprawności psychicznej, uznanej przez badacza za klinicznie istotną i niekorzystnie wpływającą na przestrzeganie zaleceń dotyczących badania leków lub zakłócającą bezpieczeństwo uczestnika.
18. Czy występuje jakiekolwiek inne współistniejące, ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenie, które w ocenie Badacza byłoby przeciwwskazaniem do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
19. Znane nadużywanie substancji lub jakikolwiek inny współistniejący poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu.
20. Zdaniem Badacza niemożność lub niechęć do przestrzegania procedur badania i obserwacji.