PHESGO-onderhoud na T-DXd korte inductie voor HER2+ inoperabele lokaal recidiverende of gemetastaseerde borstkanker (DEMETHER)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een individu aan ALLE volgende criteria voldoen:

1. De patiënt moet in staat zijn het doel van het onderzoek te begrijpen en een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend voordat met specifieke protocolprocedures wordt begonnen.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting van ≥ 12 weken bij screening.
5. Bewijs van de tumorstatus met overexpressie van HER2, bevestigd door een door MEDSIR aangewezen centraal laboratorium of door een patiënt, beschikt over een pathologierapport waarin de overexpressie van HER2 wordt bevestigd door lokaal testen, bij voorkeur op het meest recent beschikbare metastatische monster. In het laatste geval moet tumorweefsel of bloed naar een door MEDSIR aangewezen centraal laboratorium worden gestuurd ter bevestiging van de HER2-status. Analyse van het primaire tumormonster wordt geaccepteerd als het metastatische weefsel ontoegankelijk is.
6. Moet een bekende oestrogeenreceptor- (ER) en progesteronreceptor- (PgR)-status hebben, lokaal bepaald voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
7. Niet-reseceerbare lokaal recidiverende of MBC gedocumenteerd door computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) die niet vatbaar is voor resectie met curatieve intentie.
8. Evalueerbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v.1.1) criteria.
9. Bereidheid en vermogen om de meest recent beschikbare, in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorweefselblokken te leveren op het moment van opname (verplicht). Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, is vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een nieuw verkregen basisbiopsie van een toegankelijke tumorlaesie vereist.
10. Geen eerdere chemotherapie en/of HER2-gerichte therapie voor gevorderde ziekte (één eerdere lijn van endocriene therapie is toegestaan ​​voor MBC).
11. Kan adjuvante of neoadjuvante chemotherapie en/of HER2-gerichte therapie hebben gekregen voordat de onderzoeksbehandeling werd gestart, met een ziektevrij interval (DFI) vanaf voltooiing van de systemische behandeling (exclusief hormonale therapie) tot metastatische diagnose van ten minste 12 maanden.

12. Adequate hematologische en orgaanfunctie, gedefinieerd door het volgende:

    1. Hematologisch (zonder transfusie van bloedplaatjes, rode bloedcellen en/of ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen zeven dagen vóór de eerste onderzoeksbehandelingsdosis): Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100,0 x 109/l en hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl.
    2. Lever: serumalbumine ≥ 2,5 g/dl; totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (x ULN) (≤ 3 x ULN bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bij patiënten met lever- en/of botmetastasen); aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bij patiënten met levermetastasen).
    3. Nier: Creatinineklaring ≥ 50 ml/min zoals bepaald door Cockcroft Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht).
    4. Stolling: Internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd en partiële tromboplastine of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN.
13. Resolutie van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad ≤ 1 zoals bepaald door de NCI-CTCAE v.5.0-criteria (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten die naar goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
14. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner: moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan. Bovendien moet u ermee instemmen om onthouding te blijven (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of één zeer effectieve anticonceptiemethode of twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals gedefinieerd in het protocol, vanaf het moment van screening tot 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandelingen. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om gedurende dezelfde periode af te zien van eiceldonatie en borstvoeding.
15. Mannelijke deelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten chirurgisch steriel zijn of zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, of twee effectieve anticonceptiemethoden, zoals gedefinieerd in het protocol, vanaf het moment van screening tot 4 maanden na de laatste dosis van het middel. T-DXd of 7 maanden na de laatste dosis PHESGO om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen tijdens deze periode geen sperma doneren of opslaan. Het niet deelnemen aan heteroseksuele activiteiten (seksuele onthouding) gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van geneesmiddelen is een aanvaardbare praktijk als dit de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is tijdens de laatste dosis van de onderzoeksbehandelingen.
16. De patiënt moet bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up.

Uitsluitingscriteria:

Een persoon die aan EEN van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Huidige deelname aan een andere therapeutische klinische proef, met uitzondering van andere translationele onderzoeken.
2. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
3. Is eerder behandeld met T-DXd in de adjuvante of neoadjuvante setting.

4. Bekende actieve, ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei.

   Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen in aanmerking als ze eerder zijn behandeld met lokale therapie, klinisch stabiel zijn en gedurende ten minste 14 dagen geen anticonvulsiva en steroïden gebruiken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

5. Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 5 jaar na deelname aan het onderzoek, met uitzondering van carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker. Voor andere vormen van kanker waarvan wordt aangenomen dat deze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de Medische Monitor van de Sponsor vereist.
6. Bekende allergische of overgevoeligheidsreactie op onderzoeksgeneesmiddelen (IMP’s) of de daarin verwerkte stoffen.
7. Palliatieve radiotherapie met een beperkt stralingsveld binnen 2 weken of met een breed stralingsveld of tot meer dan 30% van het beenmerg binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
8. Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de onderzoeksbehandeling.

9. Heeft een actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie of ernstige geleidingsafwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

   1. Instabiele angina pectoris, gedocumenteerd myocardinfarct of symptomatisch hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) binnen zes maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
   2. Slecht gecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk ≥ 180 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg).
   3. Symptomatische pericarditis.
   4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 55% zoals bepaald door multigated acquisition (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO).
   5. Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie of ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (NCI-CTCAE graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie of hogere graad atrioventriculaire [AV]-blok, zoals tweedegraads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] of derdegraads AV-blok). Deelnemers met atriale fibrillatie onder controle door medicatie of aritmieën onder controle door pacemakers mogen zich inschrijven.
   6. QT-interval Gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) verlenging tot > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen) gebaseerd op het gemiddelde van de screening in drievoud met 12 afleidingen.
   7. Voorgeschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen waarbij stopzetting van dat medicijn nodig was, of eventuele huidige gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en Torsades de Pointes veroorzaakt.
   8. Congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarde plotselinge dood jonger dan 40 jaar bij familieleden in de eerste graad.
10. Klinisch ernstig longprobleem als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleurale effusie, post-COVID-19 longfibrose, enz.), en alle auto-immuunziekten, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met longbetrokkenheid (bijv. reumatoïde artritis, het syndroom van Sjögren, sarcoïdose, enz.), of eerdere pneumonectomie.
11. Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft een huidige ILD/pneumonitis, of heeft een vermoeden van ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.
12. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of patiënten die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen, zoals gedefinieerd in het protocol.
13. Momenteel bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaam [HBsAg]-test en een positieve hepatitis B-kern-antilichaam [HBcAb]-test, vergezeld van een negatieve HBV-DNA-test) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
14. Heeft een actieve primaire immuundeficiëntie, een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Andere actieve, ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
16. Ontvangst van een levend of verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
17. Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centraal zenuwstelsel of een ernstige en/of onstabiele, reeds bestaande psychiatrische beperking die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd en die de therapietrouw bij het onderzoek negatief beïnvloedt of de veiligheid van de proefpersoon verstoort.
18. Heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren.
19. Bekend middelenmisbruik of een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt zou belemmeren.
20. Onvermogen of onwil om onderzoek en vervolgprocedures na te leven naar het oordeel van de Onderzoeker.