Поддержание PHESGO после кратковременной индукции T-DXd при неоперабельном локально-рецидивирующем или метастатическом раке молочной железы HER2+ (DEMETHER)

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, человек должен соответствовать ВСЕМ следующим критериям:

1. Пациент должен быть способен понять цель исследования и подписать форму письменного информированного согласия (ICF) до начала определенных процедур протокола.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент скрининга.
5. Доказательства статуса опухоли со сверхэкспрессией HER2, подтвержденные любой назначенной центральной лабораторией MEDSIR или пациентом, включают отчет о патологии, подтверждающий сверхэкспрессию HER2 с помощью местного тестирования, предпочтительно на самом последнем доступном метастатическом образце. В последнем случае опухолевая ткань или кровь должны быть отправлены в любую назначенную центральную лабораторию MEDSIR для подтверждения статуса HER2. Анализ образца первичной опухоли будет принят, если метастатическая ткань недоступна.
6. Должен быть известен статус рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PgR), определенный на местном уровне до включения в исследование.
7. Неоперабельный местно-рецидивирующий или МРМЖ, подтвержденный компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), который не поддается резекции с лечебной целью.
8. Заболевание, поддающееся оценке, согласно критериям оценки ответа на солидные опухоли, версия 1.1 (RECIST v.1.1) критерии.
9. Желание и возможность предоставить самые последние доступные фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки опухолевой ткани на момент включения (обязательно). Если архивная ткань недоступна, перед началом исследуемого лечения требуется вновь полученная исходная биопсия доступного опухолевого поражения.
10. Никакой предшествующей химиотерапии и/или HER2-таргетной терапии при распространенном заболевании (при МРМЖ разрешена одна предварительная линия эндокринной терапии).
11. Возможно, вы получали адъювантную или неоадъювантную химиотерапию и/или HER2-таргетную терапию до начала исследуемого лечения, с безрецидивным интервалом (DFI) от завершения системного лечения (исключая гормональную терапию) до постановки диагноза метастазов продолжительностью не менее 12 месяцев.

12. Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующим:

    1. Гематологические (без переливания тромбоцитов, эритроцитов и/или поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение семи дней до первой дозы исследуемого препарата): количество лейкоцитов (лейкоцитов) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100,0 x 109/л и гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл.
    2. Печень: сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл; общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (х ВГН) (< 3 х ВГН у пациентов с болезнью Жильбера в анамнезе); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН (≤ 5 x ВГН у пациентов с метастазами в печени и/или костях); аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 1,5 x ВГН (≤ 3 x ВГН у пациентов с метастазами в печени).
    3. Почки: клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по определению Кокрофта Голта (с использованием фактической массы тела).
    4. Коагуляция: Международное нормализованное отношение или протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое, либо активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН.
13. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени ≤ 1 в соответствии с критериями NCI-CTCAE v.5.0 (за исключением алопеции или других проявлений токсичности, не считающихся риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя).
14. Для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной: необходимо получить отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Кроме того, согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью или два эффективных метода контрацепции, как определено в протоколе, с момента скрининга до истечения 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациентки женского пола должны согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания в течение этого же периода.
15. Участники мужского пола, которые намереваются вести активную половую жизнь с партнершей женского пола, способной к деторождению, должны быть хирургически стерильными или использовать высокоэффективные методы контрацепции или два эффективных метода контрацепции, как определено в протоколе, с момента скрининга до 4 месяцев после приема последней дозы препарата. T-DXd или через 7 месяцев после последней дозы ФЕСГО для предотвращения беременности у партнера. Участники-мужчины не должны быть донорами или хранить сперму в течение этого же периода. Отказ от гетеросексуальной активности (сексуальное воздержание) на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой, если это предпочтительный обычный образ жизни участника последней дозы исследуемого лечения.
16. Пациент должен быть доступен для лечения и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

Лицо, отвечающее ЛЮБОМУ из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

1. Текущее участие в другом терапевтическом клиническом исследовании, за исключением других трансляционных исследований.
2. Лечение утвержденной или исследуемой противораковой терапией в течение 14 дней до начала приема исследуемых препаратов.
3. Ранее лечился T-DXd в адъювантном или неоадъювантном режиме.

4. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или лептоменингеальные заболевания, на что указывают клинические симптомы, отек мозга и/или прогрессирующий рост.

   Примечание. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они ранее получали местную терапию, клинически стабильны и не принимают противосудорожные препараты и стероиды в течение как минимум 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

5. Сопутствующее злокачественное заболевание или злокачественное новообразование в течение 5 лет после включения в исследование, за исключением рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи или рака матки I стадии. В отношении других видов рака, риск рецидива которых считается низким, требуется обсуждение с медицинским наблюдателем спонсора.
6. Известная аллергия или реакция гиперчувствительности на любые исследуемые лекарственные средства (ИЛП) или содержащиеся в них вещества.
7. Паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем облучения в течение 2 недель или с широким полем облучения или более чем на 30% костного мозга в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
8. Крупная хирургическая процедура или значительная травма в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе курса исследуемого лечения.

9. Имеет активное сердечное заболевание или сердечную дисфункцию в анамнезе или тяжелые нарушения проводимости, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   1. Нестабильная стенокардия, подтвержденный инфаркт миокарда или симптоматическая сердечная недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] класс II-IV) в течение шести месяцев до включения в исследование.
   2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. ст. или диастолическое кровяное давление ≥ 100 мм рт. ст.).
   3. Симптоматический перикардит.
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55 %, что определяется с помощью мультигейтного сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭКНО).
   5. Аритмия в анамнезе (мультифокальная желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия или желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (3 класс по NCI-CTCAE), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия или атриовентрикулярная тахикардия более высокой степени. [АВ]-блокада, такая как АВ-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2] или АВ-блокада третьей степени). К участию допускаются участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой лекарствами, или аритмией, контролируемой кардиостимуляторами.
   6. Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), удлинение до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой ЭКГ в 12 отведениях.
   7. Удлинение интервала QT в анамнезе, связанное с приемом других лекарств, которые требовали отмены этого лекарства, или с любыми сопутствующими лекарствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT и вызывают Torsades de Pointes.
   8. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства.
10. Клинически тяжелая легочная недостаточность, возникающая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких [ХОБЛ), рестриктивную болезнь легких, плевральную выпот, легочный фиброз после COVID-19 и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия.
11. Имеет в анамнезе неинфекционное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, потребовавшее применения стероидов, имеет текущий ИЗЛ/пневмонит или имеет подозрение на ИЗЛ/пневмонит, которое нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге.
12. Беременные или кормящие женщины или пациенты, не желающие применять высокоэффективную контрацепцию, как определено в протоколе.
13. Известная в настоящее время инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Право на участие в программе имеют пациенты с перенесенной инфекцией HBV или разрешившейся инфекцией HBV (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностные антитела к гепатиту B [HBsAg] и положительный результат теста на основные антитела к вирусу гепатита B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
14. Имеет активный первичный иммунодефицит, известную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. Другая активная неконтролируемая инфекция на момент включения.
16. Получение живой или аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
17. Неконтролируемые судороги, расстройства ЦНС или серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие психические расстройства в анамнезе, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми и отрицательно влияют на соблюдение режима приема исследуемых препаратов или нарушают безопасность субъекта.
18. Имеет какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может служить противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
19. Известное злоупотребление психоактивными веществами или любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию пациента.
20. Неспособность или нежелание соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения, по мнению Исследователя.