Mantenimiento de PHESGO después de la inducción corta de T-DXd para el cáncer de mama metastásico o localmente recurrente irresecable HER2+ (DEMETHER)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este ensayo, una persona debe cumplir TODOS los criterios siguientes:

1. El paciente debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de comenzar procedimientos de protocolo específicos.
2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad al momento de firmar el ICF.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida de ≥ 12 semanas en el momento del cribado.
5. Evidencia del estado del tumor que sobreexpresa HER2 confirmado por cualquier laboratorio central designado por MEDSIR o el paciente tiene un informe de patología que confirma la sobreexpresión de HER2 mediante pruebas locales, preferiblemente en la muestra metastásica disponible más reciente. En el último caso, se debe enviar tejido tumoral o sangre a cualquier laboratorio central designado por MEDSIR para confirmar el estado de HER2. Se aceptará el análisis de la muestra del tumor primario si el tejido metastásico es inaccesible.
6. Debe tener un estado conocido del receptor de estrógeno (ER) y del receptor de progesterona (PgR) determinado localmente antes del ingreso al estudio.
7. CMM irresecable localmente recurrente o documentado mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) que no es susceptible de resección con intención curativa.
8. Enfermedad evaluable según Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v.1.1) criterios.
9. Voluntad y capacidad para proporcionar los bloques de tejido tumoral fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) disponibles más recientemente en el momento de la inclusión (obligatorio). Si no hay tejido de archivo disponible, se requiere una biopsia inicial recién obtenida de una lesión tumoral accesible antes de comenzar el tratamiento del estudio.
10. Sin quimioterapia previa ni terapia dirigida a HER2 para la enfermedad avanzada (se permite una línea previa de terapia endocrina para MBC).
11. Puede haber recibido quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y/o terapia dirigida a HER2 antes del inicio del tratamiento del estudio, con un intervalo libre de enfermedad (DFI) desde la finalización del tratamiento sistémico (excluyendo la terapia hormonal) hasta el diagnóstico metastásico de al menos 12 meses.

12. Función hematológica y orgánica adecuada, definida por lo siguiente:

    1. Hematológico (sin transfusión de plaquetas, glóbulos rojos y/o factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los siete días anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio): recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100,0 x 109/L y hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL.
    2. Hepático: Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL; bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (x LSN) (≤ 3 x LSN en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas).
    3. Renal: Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según lo determinado por Cockcroft Gault (utilizando el peso corporal real).
    4. Coagulación: índice internacional normalizado o tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN.
13. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de una terapia anticancerígena previa a grado ≤ 1 según lo determinado por los criterios NCI-CTCAE v.5.0 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
14. Para mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada: deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Además, acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos eficaces, como se define en el protocolo desde el momento de la selección hasta 7 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio. Las pacientes femeninas deben aceptar abstenerse de donar óvulos y amamantar durante este mismo período.
15. Los participantes masculinos que tengan la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, o dos métodos anticonceptivos efectivos, como se define en el protocolo desde el momento de la selección hasta 4 meses después de la última dosis de T-DXd o 7 meses después de la última dosis de PHESGO para prevenir el embarazo en la pareja. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período. No participar en actividades heterosexuales (abstinencia sexual) durante la duración del estudio y el período de lavado del medicamento es una práctica aceptable si este es el estilo de vida habitual preferido del participante en la última dosis de los tratamientos del estudio.
16. El paciente debe ser accesible para tratamiento y seguimiento.

Criterio de exclusión:

Una persona que cumpla CUALQUIERA de los siguientes criterios será excluida de participar en este ensayo:

1. Participación actual en otro ensayo clínico terapéutico, excepto otros estudios traslacionales.
2. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
3. Ha sido tratado previamente con T-DXd en régimen adyuvante o neoadyuvante.

4. Metástasis activas conocidas, no controladas o sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) y/o enfermedad leptomeníngea según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo.

   Nota: Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC son elegibles si han sido tratados previamente con terapia local, están clínicamente estables y no reciben anticonvulsivos ni esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio, con excepción del carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I. Para otros cánceres que se consideran de bajo riesgo de recurrencia, se requiere discusión con el monitor médico del patrocinador.
6. Reacción conocida de alergia o hipersensibilidad a cualquier medicamento en investigación (IMP) o sus sustancias incorporadas.
7. Radioterapia paliativa con un campo de radiación limitado dentro de las 2 semanas o con un campo amplio de radiación o a más del 30% de la médula ósea dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.

9. Tiene una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca o anomalías graves de la conducción que incluyen, entre otras, cualquiera de las siguientes:

   1. Angina de pecho inestable, infarto de miocardio documentado o insuficiencia cardíaca (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] Clase II-IV) dentro de los seis meses anteriores al ingreso al estudio.
   2. Hipertensión mal controlada (es decir, presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
   3. Pericarditis sintomática.
   4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <55 % según lo determinado mediante exploración de adquisición multiactiva (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
   5. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo o taquicardia ventricular), que es sintomática o requiere tratamiento (NCI-CTCAE grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, taquicardia ventricular sostenida asintomática o auriculoventricular de grado superior. [AV], como el bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o el bloqueo AV de tercer grado). Se permitirá la inscripción de participantes con fibrilación auricular controlada por medicación o arritmias controladas por marcapasos.
   6. Intervalo QT corregido mediante la prolongación de la fórmula de Fridericia (QTcF) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del ECG de 12 derivaciones por triplicado de detección.
   7. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento, o cualquier medicamento concomitante actual que se sepa que prolonga el intervalo QT y causa Torsades de Pointes.
   8. Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado.
10. Compromiso pulmonar clínicamente grave resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, enfermedad pleural). derrame, fibrosis pulmonar post COVID-19, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.) o neumonectomía previa.
11. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) no infecciosa (EPI)/neumonitis que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o sospecha de EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
12. Mujeres embarazadas o lactantes o pacientes que no deseen aplicar métodos anticonceptivos altamente eficaces según lo definido en el protocolo.
13. Infección actual conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección por VHB anterior o infección por VHB resuelta (definida como una prueba de anticuerpos de superficie de la hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos del núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positiva, acompañada de una prueba de ADN del VHB negativa) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
14. Tiene inmunodeficiencia primaria activa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Otra infección activa no controlada en el momento de la inscripción.
16. Recepción de vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
17. Un historial de convulsiones no controladas, trastornos del SNC o discapacidad psiquiátrica preexistente grave y/o inestable que el investigador considere clínicamente significativa y que afecte negativamente el cumplimiento de los fármacos del estudio o interfiera con la seguridad del sujeto.
18. Tiene cualquier otra condición médica concurrente grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico.
19. Abuso de sustancias conocido o cualquier otra condición médica concurrente grave y/o incontrolada que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente.
20. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento en opinión del Investigador.