Studie zu Cadonilimab (AK104) plus Eribulin vs. Eribulin-Monotherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterzeichnen, die unterzeichnet werden muss, bevor die für die Studie erforderlichen Forschungsverfahren durchgeführt werden.
2. Das Alter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) beträgt ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
3. Die Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) hat einen körperlichen Fitnesswert von 0 oder 1.
4. Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥ 3 Monate.
5. Rezidivierender oder metastasierender unheilbarer dreifach negativer Brustkrebs, bestätigt durch Histologie und/oder Zytologie.
6. Nach Erhalt einer ≤ 2-Linien-Systembehandlung für rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen, einschließlich: ① unbehandelt nach Rezidiv oder Metastasierung, aber Erhalt von Paclitaxel- und Anthracyclin-Medikamenten innerhalb von 12 Monaten vor Rezidiv oder Metastasierung (einschließlich neoadjuvanter Behandlungsphase und adjuvanter Behandlungsphase), oder ② danach Rezidiv oder Metastasierung, der Proband hat 1-2 Behandlungslinien erhalten (einschließlich mindestens einem Anthracyclin und einem Paclitaxel in der vorherigen adjuvanten Behandlungsphase, der neoadjuvanten Behandlungsphase oder der Behandlung nach Rezidiv/Metastasierung).
7. Gemäß RECIST v1.1-Standard liegt mindestens eine messbare Tumorläsion vor. Stimmen Sie zu, archivierte oder frisch gewonnene Tumorgewebeproben (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete [FFPE]-Gewebewachsblöcke oder mindestens 5 ungefärbte Tumorgewebeschnittproben) zur Verfügung zu stellen, um die PD-L1-Expression zu bestätigen.
8. Das Zeitintervall zwischen der letzten Behandlung: (a) Wenn es sich bei der letzten Behandlung um eine gezielte Therapie wie Olaparib handelt, sollte das Intervall ≥ 2 Wochen betragen; (b) Wenn die letzte Behandlung eine Chemotherapie ist, ist ein Abstand von ≥ 4 Wochen erforderlich.

9. Eine gute Organfunktion haben:

   1. Routinemäßige Blutuntersuchung (innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung wurden keine Blutbestandteile oder Zellwachstumsfaktoren zur Unterstützung der Behandlung verwendet):

      Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;

      · Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.

   2. Niere:

      Kreatinin < 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate * (CrCl) berechneter Wert ≥ 50 ml/min;

      *Zur Berechnung von CrCl wird die Cockcroft-Verwerfungsformel verwendet: CrCL (ml/min)={(140 Alter) × Körpergewicht (kg) × F} /(SCr (mg/dl) × 72) Darunter: F=1 für Männer und F=0,85 für Frauen; SCr=Serumkreatinin. Urinprotein <2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1,0 g.

   3. Leber:

      Gesamtbilirubin im Serum (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; AST und ALT ≤ 2,5 × ULN (AST und ALT ≤ 5 für Patienten mit Lebermetastasen) × ULN, jedoch nicht begleitet von erhöhtem Bilirubin); Serumalbumin (ALB) ≥ 28 g/L.

   4. Koagulationsfunktion:

   International standardisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Weibliche Probanden mit Fruchtbarkeit müssen sich innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Medikation einem Serumschwangerschaftstest unterziehen, und das Ergebnis sollte negativ sein. Wenn eine weibliche Testperson mit Fruchtbarkeit sexuelle Aktivitäten mit einem unsterilisierten männlichen Partner ausübt, muss die Testperson ab dem Screening eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden und zustimmen, die Verhütungsmethode 120 Tage lang nach der letzten Dosis des Studienmedikaments weiter anzuwenden; Periodische Abstinenz und sichere Periodenverhütung sind inakzeptable Verhütungsmethoden. Ob die Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt abgebrochen werden soll, sollte mit den Forschern besprochen werden.

    1. Unter fruchtbaren Frauen versteht man diejenigen, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (d. h. bilaterale Eileiterligatur, bilaterale Oophorektomie oder totale Hysterektomie) oder diejenigen, die keine Menopause durchgemacht haben (definiert als diejenigen, die ihre Menstruation ohne alternative medizinische Gründe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate unterbrochen haben und deren Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons innerhalb der Laborreferenz liegen Spektrum postmenopausaler Frauen);
    2. Eine effiziente Verhütungsmethode bezieht sich auf eine Verhütungsmethode mit einer geringen Ausfallrate (z. B. weniger als 1 % pro Jahr) bei kontinuierlicher und korrekter Anwendung. Nicht alle Verhütungsmethoden sind wirksam. Zusätzlich zur Barriere-Kontrazeption können weibliche Probanden mit Fruchtbarkeit auch hormonelle Kontrazeptiva (z. B. Antibabypillen), Intrauterinpessaren zur Empfängnisverhütung usw. anwenden, um sicherzustellen, dass es nicht zu einer Schwangerschaft kommt.

Ausschlusskriterien:

1. Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) ist positiv und/oder der Hormonrezeptor ist positiv.
2. Zuvor eine Behandlung mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper, dem monoklonalen PD-L1-Antikörper oder dem monoklonalen CTLA-4-Antikörper erhalten.
3. Erhielt innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Randomisierung eine systematische Antitumortherapie, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie (zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung), Therapie mit biologischen Wirkstoffen usw.; Palliative lokale Behandlung innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung; innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung eine systemische unspezifische immunmodulatorische Therapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin usw.) erhalten haben; In den ersten zwei Wochen der Randomisierung erhielten sie chinesische Kräutermedizin oder traditionelle chinesische Patentarzneimittel und einfache Präparate mit Antitumor-Indikationen.
4. Nehmen Sie derzeit an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende, nicht-interventionelle klinische Studie oder um eine Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.
5. Sie haben aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, meningeale Metastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningeale Erkrankungen. Es dürfen jedoch Teilnehmer eingeschrieben werden, die die folgenden Voraussetzungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems aufweisen: asymptomatisch nach der Behandlung, bildlich stabil für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (sofern keine neuen oder erweiterten Hirnmetastasen vorliegen). ) und die systemische Behandlung mit Glukokortikoiden und Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen unterbrochen haben.
6. Sie haben klinische Symptome eines Pleuraergusses, eines Perikardergusses oder eines Pleuraergusses/Aszites, der eine häufige Drainage erfordert (≥ einmal pro Monat).

7. Aktive Autoimmunerkrankungen, die innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Randomisierung eine systematische Behandlung erfordern, oder Autoimmunerkrankungen, bei denen der Forscher feststellt, dass sie erneut auftreten oder eine Behandlung planen. Mit Ausnahme von Folgendem:

   1. Hauterkrankungen, die keiner systematischen Behandlung bedürfen (wie Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder Ekzeme);
   2. Eine durch Autoimmunthyreoiditis verursachte Hypothyreose erfordert nur stabile Dosen einer Hormonersatztherapie;
   3. Typ-I-Diabetes, der nur eine stabile Dosis einer Insulinersatztherapie erfordert;
   4. Das Asthma im Kindesalter ist vollständig gelindert und im Erwachsenenalter ist kein Eingriff mehr erforderlich.
   5. Forscher haben festgestellt, dass die Krankheit ohne äußere auslösende Faktoren nicht erneut auftritt.

8. Eine der folgenden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren:

   1. Es traten Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehender ischämischer Anfall, akute oder anhaltende Myokardischämie, symptomatische Herzinsuffizienz (Grad 2 oder höher gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association), symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie oder ein arterielles Thromboembolie-Ereignis auf innerhalb der ersten 6 Monate nach der Randomisierung.
   2. Eine Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder anderen schweren Thromboembolien innerhalb der ersten 3 Monate nach der Randomisierung.
   3. Sie haben schwerwiegende Gefäßerkrankungen wie Aortenaneurysma, Aortendissektionsaneurysma oder Stenose der inneren Halsschlagader, die lebensgefährlich sein können oder innerhalb von 6 Monaten eine Operation erfordern.
   4. Vorgeschichte von Myokarditis und Kardiomyopathie.
   5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %.

9. Toxizität, die durch eine vorherige Antitumortherapie nicht gelindert wurde, ist definiert als Nichtrückgang auf Stufe 0 oder 1 des National Cancer Institute Adverse Event General Terminology Standard (NCICTCAE v5.0) oder die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Stufe. außer Haarausfall/Pigmentierung. Probanden, bei denen während einer früheren Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ≥ 3 Stufen immunvermittelter Toxizität aufgetreten sind, dürfen nicht eingeschrieben werden.

   Probanden, bei denen eine irreversible Toxizität auftritt und bei denen nach der Verabreichung des Studienmedikaments keine Verschlechterung zu erwarten ist (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer in die Studie aufgenommen werden. Es ist bekannt, dass es aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, meningeale Metastasen, Rückenmarkskompressionen oder leptomeningeale Erkrankungen gibt. Es dürfen jedoch Teilnehmer eingeschrieben werden, die die folgenden Voraussetzungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des Zentralnervensystems aufweisen: asymptomatisch nach der Behandlung, bildlich stabil für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (sofern keine neuen oder erweiterten Hirnmetastasen vorliegen). ) und die systemische Behandlung mit Glukokortikoiden und Antikonvulsiva für mindestens 2 Wochen unterbrochen haben. Probanden mit Langzeittoxizität, die nach Einschätzung der Forscher nicht wiederhergestellt werden kann, können nach Rücksprache mit medizinischen Inspektoren in die Studie einbezogen werden.

10. Gemäß dem NCICTCAE v5.0-Standard handelt es sich um eine periphere Nervenerkrankung ≥ Level 2.
11. Das Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nichtinfektiösen Lungenentzündung ist bekannt und die Erkrankung ist derzeit symptomatisch oder erforderte in der Vergangenheit eine systemische Glukokortikoidbehandlung. Forscher haben festgestellt, dass es Auswirkungen auf die Toxizitätsbewertung oder das Management im Zusammenhang mit der Studienbehandlung haben kann.
12. Es ist bekannt, dass eine aktive Lungentuberkulose vorliegt. Personen, bei denen der Verdacht auf aktive Lungentuberkulose besteht, müssen sich einer Röntgenuntersuchung des Brustkorbs, einer Sputumuntersuchung und einer Beseitigung anhand klinischer Symptome und Anzeichen unterziehen.
13. Erhielt innerhalb der ersten 2 Wochen nach der Randomisierung eine systemische antiinfektive Therapie (mit Ausnahme einer antiviralen Therapie gegen Hepatitis B oder C).
14. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.
15. Sie haben eine klinisch aktive Hämoptyse, eine aktive Divertikulitis, einen Bauchabszess und eine gastrointestinale Obstruktion.
16. Klinisch signifikante Blutungssymptome oder deutliche Blutungstendenzen innerhalb des ersten Monats nach der Randomisierung, wie z. B. gastrointestinale Blutungen, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis.
17. Für unbehandelte aktive Hepatitis-B-Patienten (HBsAg-positiv und HBV-DNA mehr als 1000 Kopien/ml [200 IE/ml] oder höher als die untere Nachweisgrenze) müssen Patienten mit Hepatitis B während der Studienbehandlung eine Anti-Hepatitis-B-Virus-Behandlung erhalten Zeitraum; Aktive Hepatitis-C-Patienten (mit positiven HCV-Antikörpern und HCV-RNA-Werten über der Nachweisgrenze).
18. Personen mit bekannter Immunschwäche oder einem positiven HIV-Test.
19. Bekannte aktive Syphilis-Infektion.

20. Probanden, die innerhalb der ersten 14 Tage nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden (>10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) oder anderen Immunsuppressiva benötigen. Mit Ausnahme von Folgendem:

    1. Wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt, ist die Verwendung von inhalativen, ophthalmischen oder topischen Kortikosteroiden oder anderen Kortikosteroiden mit einer Dosis ≤ 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent zulässig.
    2. Die Dosierung systemischer Glukokortikoide in physiologischen Dosen beträgt ≤ 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Glukokortikoide.
    3. Glukokortikoide werden als Vorbehandlung bei infusionsbedingten Reaktionen oder allergischen Reaktionen eingesetzt (z. B. Medikamente vor einer CT-Untersuchung).
21. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einen Lebendimpfstoff erhalten oder haben geplant, während des Studienzeitraums einen Lebendimpfstoff zu erhalten.
22. Es ist eine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern bekannt.
23. Personen, bei denen in der Vergangenheit allergische oder überempfindliche Reaktionen auf Cardunizumab, Ibririn oder einen ihrer Bestandteile aufgetreten sind.