Исследование Кадонилимаба (AK104) плюс эрибулин по сравнению с монотерапией эрибулином при рецидивирующем или метастатическом трижды негативном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Способен понимать и добровольно подписать письменную форму информированного согласия, которая должна быть подписана до проведения определенных исследовательских процедур, необходимых для исследования.
2. Возраст на момент подписания формы информированного согласия (ICF) составляет ≥ 18 лет и ≤ 75 лет, как для мужчин, так и для женщин.
3. Восточная организация сотрудничества по борьбе с раком (ECOG) имеет оценку физической подготовки 0 или 1.
4. Ожидаемый период выживания составляет ≥ 3 месяцев.
5. Рецидивирующий или метастатический неизлечимый тройной негативный рак молочной железы, подтвержденный гистологически и/или цитологически.
6. Получившие систематическое лечение в две линии по поводу рецидивирующих или метастатических заболеваний, включая: ① отсутствие лечения после рецидива или метастазирования, но прием препаратов паклитаксела и антрациклина в течение 12 месяцев до рецидива или метастазирования (включая этап неоадъювантного лечения и этап адъювантного лечения), или ② После рецидив или метастазы, субъект получил 1-2 линии лечения (включая по меньшей мере один антрациклин и один паклитаксел на предыдущем этапе адъювантного лечения, этапе неоадъювантного лечения или лечении после рецидива/метастазирования).
7. Согласно стандарту RECIST v1.1, имеется по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение. Согласитесь предоставить заархивированные или свежеполученные образцы опухолевой ткани (блоки воска ткани, фиксированные формалином и залитые парафином [FFPE] или не менее 5 неокрашенных образцов срезов опухолевой ткани) для подтверждения экспрессии PD-L1.
8. Временной интервал между последним лечением: (а) если последний курс лечения представляет собой таргетную терапию, такую ​​как Олапариб, интервал должен составлять ≥ 2 недель; (б) Если последним лечением была химиотерапия, необходим интервал ≥ 4 недель.

9. Хорошая функция органов:

   1. Рутинное исследование крови (компоненты крови или факторы роста клеток не использовались для поддержки лечения в течение первых 2 недель рандомизации):

      Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л;

      · Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.

   2. Почка:

      Креатинин < 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина * (CrCl) расчетное значение ≥ 50 мл/мин;

      *Для расчета CrCl будет использоваться формула разлома Кокрофта: CrCL (мл/мин)={(140 возраст) × масса тела (кг) × F} /(SCr (мг/дл) × 72) Среди них: F=1 для мужчин и F=0,85 для женщин; SCr = сывороточный креатинин. Белок в моче <2+ или количественное определение белка в суточной моче <1,0 г.

   3. Печень:

      Общий сывороточный билирубин (TBiL) ≤ 1,5 × ВГН; АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (АСТ и АЛТ ≤ 5 для субъектов с метастазами в печень) × ВГН, но не сопровождаются повышенным билирубином); Сывороточный альбумин (ALB) ≥ 28 г/л.

   4. Функция коагуляции:

   Международное стандартизированное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.

10. Субъекты женского пола с фертильностью должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первого лекарства, и результат должен быть отрицательным. Если субъект-женщина с фертильностью вступает в половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, субъект должен принять приемлемый метод контрацепции, начиная с скрининга, и должен согласиться продолжать использовать метод контрацепции в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; Периодическое воздержание и безопасный период контрацепции являются неприемлемыми методами контрацепции. Следует обсудить с исследователями вопрос о прекращении контрацепции по истечении этого срока.

    1. К женщинам с фертильностью относятся те, кто не подвергался хирургической стерилизации (т.е. двусторонняя перевязка фаллопиевых труб, двусторонняя овариэктомия или тотальная гистерэктомия) или те, у кого не наступила менопауза (определяются как те, у кого прекратились менструации в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативных медицинских причин, и чьи уровни фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови находятся в пределах лабораторных значений диапазон женщин в постменопаузе);
    2. Эффективный метод контрацепции – это метод контрацепции с низким процентом неудач (например, менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании. Не все методы контрацепции эффективны. В дополнение к барьерной контрацепции женщины с фертильностью могут также использовать гормональную контрацепцию (например, противозачаточные таблетки), внутриматочную контрацепцию и т. д., чтобы гарантировать отсутствие беременности.

Критерий исключения:

1. Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) является положительным и/или рецептор гормона является положительным.
2. Ранее получал лечение моноклональным антителом PD-1, моноклональным антителом PD-L1 или моноклональным антителом CTLA-4.
3. Получали систематическую противоопухолевую терапию в течение первых 4 недель рандомизации, включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, таргетную терапию (маломолекулярная таргетная терапия в течение первых 2 недель рандомизации), терапию биологическими агентами и др.; Паллиативное местное лечение в течение первых 2 недель после рандомизации; Получали системную неспецифическую иммуномодулирующую терапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин и др.) в течение первых 2 недель рандомизации; В первые 2 недели рандомизации они получали китайские фитопрепараты или традиционные китайские патентованные лекарства и простые препараты с противоопухолевыми показаниями.
4. В настоящее время участвует в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное, неинтервенционное клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
5. Имеются активные или нелеченные метастазы в головной мозг, менингеальные метастазы, компрессия спинного мозга или лептоменингеальные заболевания. Тем не менее, к участию допускаются участники, которые соответствуют следующим требованиям и имеют измеримые поражения за пределами центральной нервной системы: бессимптомные после лечения, имиджологически стабильные в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения (если нет новых или расширенных метастазов в головной мозг). ) и прекратили системное лечение глюкокортикоидами и противосудорожными препаратами как минимум на 2 недели.
6. Имеются клинические симптомы плеврального выпота, перикардиального выпота или плеврального/асцита, которые требуют частого дренирования (≥ одного раза в месяц).

7. Активные аутоиммунные заболевания, требующие систематического лечения в течение первых 2 лет после рандомизации, или аутоиммунные заболевания, которые, по мнению исследователя, могут рецидивировать или планировать лечение. За исключением следующего:

   1. Кожные заболевания, не требующие систематического лечения (например, витилиго, алопеция, псориаз или экзема);
   2. Гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, требует только стабильных доз заместительной гормональной терапии;
   3. Сахарный диабет I типа, требующий только стабильной дозы заместительной инсулинотерапии;
   4. Детская астма полностью прошла, и во взрослом возрасте вмешательство не требуется;
   5. Исследователи определили, что болезнь не повторится без внешних провоцирующих факторов.

8. Любое из следующих сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний или факторов риска:

   1. Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, острая или стойкая ишемия миокарда, симптоматическая сердечная недостаточность (2 степень или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), симптоматическая или плохо контролируемая аритмия или любое событие артериальной тромбоэмболии. в течение первых 6 месяцев после рандомизации.
   2. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или другая тяжелая тромбоэмболия в анамнезе в течение первых 3 месяцев после рандомизации.
   3. Имеются серьезные сосудистые заболевания, такие как аневризма аорты, аневризма расслоения аорты, стеноз внутренней сонной артерии, которые могут поставить под угрозу жизнь или потребовать хирургического вмешательства в течение 6 месяцев.
   4. Предыдущий анамнез миокардита и кардиомиопатии.
   5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)<50%.

9. Токсичность, которую не удалось уменьшить предыдущей противоопухолевой терапией, определяется как неспособность регрессировать до уровня 0 или 1 по общему терминологическому стандарту по нежелательным явлениям Национального института рака (NCICTCAE v5.0) или уровня, указанного в критериях включения/исключения. за исключением выпадения волос/пигментации. Субъекты, у которых наблюдалось ≥ 3 уровней иммунной токсичности во время предыдущего лечения ингибиторами иммунных контрольных точек, не допускаются к включению в исследование.

   Субъекты, у которых наблюдается необратимая токсичность и ожидается, что ухудшение состояния после приема исследуемого препарата не произойдет (например, потеря слуха), они могут быть включены в исследование после консультации с медицинским руководителем. Известно, что существуют активные или нелеченные метастазы в головной мозг, менингеальные метастазы, компрессия спинного мозга или лептоменингеальные заболевания. Тем не менее, к участию допускаются участники, которые соответствуют следующим требованиям и имеют измеримые поражения за пределами центральной нервной системы: бессимптомные после лечения, имиджологически стабильные в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения (если нет новых или расширенных метастазов в головной мозг). ) и прекратили системное лечение глюкокортикоидами и противосудорожными препаратами как минимум на 2 недели. Субъекты с длительной токсичностью, которая, по мнению исследователей, не подлежит восстановлению, могут быть включены в исследование после консультации с медицинскими инспекторами.

10. Согласно стандарту NCICTCAE v5.0, это заболевание периферических нервов ≥ 2-го уровня.
11. Известно наличие интерстициального заболевания легких или неинфекционной пневмонии, и заболевание в настоящее время носит симптоматический характер или требует в прошлом системного лечения глюкокортикоидами. Исследователи определили, что это может повлиять на оценку токсичности или лечение, связанное с исследуемым лечением.
12. Известно, что существует активный туберкулез легких. Субъектам с подозрением на активный туберкулез легких необходимо пройти рентгенологическое исследование грудной клетки, исследование мокроты и исключение клинических симптомов и признаков.
13. Получали системную противоинфекционную терапию (за исключением противовирусной терапии гепатита В или С) в течение первых 2 недель после рандомизации.
14. Известна история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
15. Имеют клиническое активное кровохарканье, активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости и желудочно-кишечную непроходимость.
16. Клинически значимые симптомы кровотечения или явная тенденция к кровотечениям в течение первого месяца рандомизации, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка или васкулит.
17. Пациенты с активным гепатитом B, не получавшие лечения (HBsAg-положительный и HBV-ДНК более 1000 копий/мл [200 МЕ/мл] или выше нижнего предела обнаружения), пациенты с гепатитом B должны получать лечение от вируса гепатита B во время исследуемого лечения. период; Пациенты с активным гепатитом С (с положительными антителами к ВГС и уровнями РНК ВГС выше предела обнаружения).
18. Лица с известной историей иммунодефицита или положительным тестом на ВИЧ.
19. Известная активная сифилисная инфекция.

20. Субъекты, которым требуется системное лечение глюкокортикоидами (>10 мг/день преднизона или эквивалентной дозы) или другими иммунодепрессантами в течение первых 14 дней рандомизации. За исключением следующего:

    1. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешается использовать ингаляционные, офтальмологические или топические кортикостероиды или другие кортикостероиды в дозе преднизолона или его эквивалента ≤ 10 мг/сут.
    2. Дозировка системных глюкокортикоидов в физиологических дозах составляет ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других глюкокортикоидов.
    3. Глюкокортикоиды используются в качестве предварительной терапии при реакциях, связанных с инфузией, или аллергических реакциях (например, прием лекарств перед КТ-обследованием).
21. Получили живую вакцину в течение 30 дней до рандомизации или планировали получить живую вакцину в течение периода исследования.
22. Известен случай тяжелой гиперчувствительности к другим моноклональным антителам.
23. Субъекты, у которых в анамнезе имеются аллергические реакции или реакции гиперчувствительности на кардунизумаб, ирибрин или любой из их компонентов.