Estudio de cadonilimab (AK104) más eribulina frente a eribulina en monoterapia para el cáncer de mama triple negativo recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito, que debe firmarse antes de que se lleven a cabo los procedimientos de investigación designados y requeridos para el estudio.
2. La edad al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado (FCI) es ≥ 18 años y ≤ 75 años, tanto masculino como femenino.
3. La Organización Colaborativa Oriental contra el Cáncer (ECOG) tiene una puntuación de aptitud física de 0 o 1.
4. El período de supervivencia esperado es ≥ 3 meses.
5. Cáncer de mama triple negativo incurable recurrente o metastásico confirmado por histología y/o citología.
6. Haber recibido ≤ tratamiento sistemático de 2 líneas para enfermedades recurrentes o metastásicas, incluyendo: ① no tratado después de la recurrencia o metástasis, pero recibiendo medicamentos de paclitaxel y antraciclina dentro de los 12 meses anteriores a la recurrencia o metástasis (incluidas la etapa de tratamiento neoadyuvante y la etapa de tratamiento adyuvante), o ② Después recurrencia o metástasis, el sujeto ha recibido 1-2 líneas de tratamiento (incluyendo al menos una antraciclina y un paclitaxel en la etapa de tratamiento adyuvante anterior, etapa de tratamiento neoadyuvante o tratamiento después de la recurrencia/metástasis).
7. Según el estándar RECIST v1.1, hay al menos una lesión tumoral medible. Acepte proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas o recién obtenidas (bloques de cera de tejido embebidos en parafina fijados con formalina [FFPE] o al menos 5 muestras de cortes de tejido tumoral sin teñir) para confirmar la expresión de PD-L1.
8. El intervalo de tiempo entre el último tratamiento: (a) Si el último tratamiento es una terapia dirigida como Olaparib, el intervalo debe ser ≥ 2 semanas; (b) Si el último tratamiento es quimioterapia, se requiere un intervalo de ≥ 4 semanas.

9. Tener un buen funcionamiento de los órganos:

   1. Examen de sangre de rutina (no se utilizaron componentes sanguíneos ni factores de crecimiento celular para respaldar el tratamiento dentro de las primeras 2 semanas de aleatorización):

      Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/l;

      · Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

   2. Riñón:

      Creatinina < 1,5 × LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina * (CrCl) valor calculado ≥ 50 ml/min;

      *Se utilizará la fórmula de la Falla de Cockcroft para calcular el CrCl: CrCL (mL/min)={(140 edad) × Peso corporal (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Entre ellos: F=1 para machos y F=0,85 para hembras; SCr=creatinina sérica. Proteína urinaria <2+ o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas <1,0 g.

   3. Hígado:

      Bilirrubina total sérica (TBiL) ≤ 1,5 × LSN; AST y ALT ≤ 2,5 × LSN (AST y ALT ≤ 5 para sujetos con metástasis hepática) × LSN, pero no acompañados de bilirrubina elevada); Albúmina sérica (ALB) ≥ 28 g/L.

   4. Función de coagulación:

   Índice estandarizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

10. Las mujeres con fertilidad deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas anteriores a la primera medicación y el resultado debe ser negativo. Si una mujer con fertilidad participa en actividad sexual con una pareja masculina no esterilizada, el sujeto debe adoptar un método anticonceptivo aceptable a partir de la selección y debe aceptar continuar usando el método anticonceptivo durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio; La abstinencia periódica y la anticoncepción periódica segura son métodos anticonceptivos inaceptables. Se debe discutir con los investigadores si se debe suspender la anticoncepción después de este momento.

    1. Las mujeres con fertilidad se refieren a aquellas que no se han sometido a una esterilización quirúrgica (es decir, ligadura bilateral de trompas de Falopio, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o aquellas que no han pasado por la menopausia (definidas como aquellas que han dejado de menstruar durante al menos 12 meses consecutivos sin razones médicas alternativas, y cuyos niveles séricos de hormona estimulante del folículo están dentro de los límites de referencia del laboratorio). variedad de mujeres posmenopáusicas);
    2. Un método anticonceptivo eficiente se refiere a un método anticonceptivo con una baja tasa de fracaso (por ejemplo, menos del 1% por año) bajo un uso continuo y correcto. No todos los métodos anticonceptivos son eficaces. Además de los anticonceptivos de barrera, las mujeres con fertilidad también pueden utilizar anticonceptivos hormonales (como píldoras anticonceptivas), dispositivos intrauterinos, etc., para garantizar que no se produzca un embarazo.

Criterio de exclusión:

1. El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) es positivo y/o el receptor hormonal es positivo.
2. Recibió previamente tratamiento con anticuerpo monoclonal PD-1, anticuerpo monoclonal PD-L1 o anticuerpo monoclonal CTLA-4.
3. Recibió terapia antitumoral sistemática dentro de las primeras 4 semanas de la aleatorización, incluida quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida (terapia dirigida a moléculas pequeñas dentro de las 2 primeras semanas de la aleatorización), terapia con agentes biológicos, etc. Tratamiento local paliativo dentro de las 2 primeras semanas de la aleatorización; Recibió terapia inmunomoduladora sistémica no específica (como interleucina, interferón, timosina, etc.) dentro de las primeras 2 semanas de la aleatorización; En las primeras 2 semanas de aleatorización, recibieron hierbas medicinales chinas o medicinas patentadas tradicionales chinas y preparaciones simples con indicaciones antitumorales.
4. Participar actualmente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional, no intervencionista, o un período de seguimiento de un estudio de intervención.
5. Tiene metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedades leptomeníngeas. Sin embargo, se permite inscribir a los participantes que cumplan con los siguientes requisitos y tengan lesiones mensurables fuera del sistema nervioso central: asintomáticos después del tratamiento, imagenológicamente estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (si no hay metástasis cerebrales nuevas o expandidas). ), y haber suspendido el tratamiento con glucocorticoides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 2 semanas.
6. Tiene síntomas clínicos de derrame pleural, derrame pericárdico o pleural/ascitis que requieren drenaje frecuente (≥ una vez al mes).

7. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistemático dentro de los primeros 2 años de la aleatorización, o enfermedades autoinmunes que el investigador determine que pueden reaparecer o planificar tratamiento. Excepto por lo siguiente:

   1. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistemático (como vitíligo, alopecia, psoriasis o eczema);
   2. El hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune requiere sólo dosis estables de terapia de reemplazo hormonal;
   3. Diabetes tipo I que requiere sólo una dosis estable de terapia de reemplazo de insulina;
   4. El asma infantil se ha aliviado por completo y no se requiere intervención en la edad adulta;
   5. Los investigadores han determinado que la enfermedad no reaparecerá sin factores desencadenantes externos.

8. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o factores de riesgo:

   1. Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica aguda o persistente, insuficiencia cardíaca sintomática (grado 2 o superior según la clasificación funcional de la New York Heart Association), arritmia sintomática o mal controlada, o cualquier evento de tromboembolismo arterial ocurrido dentro de los primeros 6 meses de la aleatorización.
   2. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar u otra tromboembolia grave dentro de los primeros 3 meses de la aleatorización.
   3. Tiene enfermedades vasculares importantes como aneurisma aórtico, aneurisma de disección aórtica, estenosis de la arteria carótida interna que pueden poner en peligro la vida o requerir cirugía dentro de los 6 meses.
   4. Historia previa de miocarditis y miocardiopatía.
   5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)<50%.

9. La toxicidad que no ha sido aliviada por una terapia antitumoral previa se define como la falta de regresión al nivel 0 o 1 del Estándar de Terminología General de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCICTCAE v5.0), o el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. excepto pérdida de cabello/pigmentación. No se permite la inscripción de sujetos que hayan experimentado ≥ 3 niveles de toxicidad relacionada con el sistema inmunológico durante un tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunológico.

   Para los sujetos que experimentan toxicidad irreversible y se espera que no empeore después de la administración del fármaco del estudio (como pérdida de audición), pueden ser incluidos en el estudio después de consultar con el supervisor médico. Se sabe que existen metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedades leptomeníngeas. Sin embargo, se permite inscribir a los participantes que cumplan con los siguientes requisitos y tengan lesiones mensurables fuera del sistema nervioso central: asintomáticos después del tratamiento, imagenológicamente estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (si no hay metástasis cerebrales nuevas o expandidas). ), y haber suspendido el tratamiento con glucocorticoides sistémicos y anticonvulsivos durante al menos 2 semanas. Los sujetos con toxicidad a largo plazo que no puedan recuperarse según el criterio de los investigadores podrán ser incluidos en el estudio previa consulta con los inspectores médicos.

10. Según el estándar NCICTCAE v5.0, se define como enfermedad del nervio periférico ≥ Nivel 2.
11. Se conoce la presencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no infecciosa, y la enfermedad actualmente es sintomática o requiere tratamiento sistémico con glucocorticoides en el pasado. Los investigadores han determinado que puede afectar la evaluación de la toxicidad o el manejo relacionado con el tratamiento del estudio.
12. Se sabe que existe tuberculosis pulmonar activa. Los sujetos sospechosos de tuberculosis pulmonar activa deben someterse a un examen de rayos X de tórax, un examen de esputo y su eliminación mediante síntomas y signos clínicos.
13. Recibió terapia antiinfecciosa sistémica (excluida la terapia antiviral para la hepatitis B o C) dentro de las 2 primeras semanas de la aleatorización.
14. Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
15. Tiene hemoptisis clínicamente activa, diverticulitis activa, absceso abdominal y obstrucción gastrointestinal.
16. Síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencias hemorrágicas claras dentro del primer mes de aleatorización, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis.
17. Para los sujetos con hepatitis B activa no tratados (HBsAg positivo y ADN-VHB de más de 1000 copias/ml [200 UI/ml] o superior al límite de detección inferior), los pacientes con hepatitis B deben recibir tratamiento contra el virus de la hepatitis B durante el tratamiento del estudio. período; Sujetos con hepatitis C activa (con anticuerpos contra el VHC positivos y niveles de ARN-VHC por encima del límite de detección).
18. Personas con antecedentes conocidos de inmunodeficiencia o pruebas positivas de VIH.
19. Infección por sífilis activa conocida.

20. Sujetos que requieran tratamiento sistémico con glucocorticoides (>10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los primeros 14 días de la aleatorización. Excepto por lo siguiente:

    1. Si no hay enfermedad autoinmune activa, se permite el uso de corticoides inhalados, oftálmicos o tópicos u otros corticoides con dosis ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente.
    2. La posología de glucocorticoides sistémicos en dosis fisiológicas es ≤ 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides.
    3. Los glucocorticoides se utilizan como tratamiento previo para reacciones relacionadas con la infusión o reacciones alérgicas (como la medicación antes del examen por tomografía computarizada).
21. Recibió vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización o planeó recibir vacuna viva durante el período del estudio.
22. Se conocen antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales.
23. Sujetos que tengan antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al cardunizumab, iribrin o cualquiera de sus componentes.