Studie monoterapie Cadonilimab (AK104) plus Eribulin vs. Eribulin pro recidivující nebo metastatický triple-negativní karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas, který musí být podepsán před provedením určených výzkumných postupů požadovaných pro studii.
2. Věk v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) je ≥ 18 let a ≤ 75 let, muži i ženy.
3. Organizace Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) má skóre fyzické zdatnosti 0 nebo 1.
4. Očekávaná doba přežití je ≥ 3 měsíce.
5. Recidivující nebo metastatický nevyléčitelný triple negativní karcinom prsu potvrzený histologií a/nebo cytologií.
6. dostávali ≤ 2-liniovou systematickou léčbu recidivujících nebo metastatických onemocnění, včetně: ① neléčených po recidivách nebo metastázách, ale dostávajících paklitaxel a antracyklinové léky během 12 měsíců před recidivou nebo metastázou (včetně neoadjuvantní fáze léčby a fáze adjuvantní léčby), nebo ② po recidivy nebo metastázy, subjekt dostal 1-2 linie léčby (včetně alespoň jednoho antracyklinu a jednoho paclitaxelu v předchozí fázi adjuvantní léčby, neoadjuvantní léčbě nebo léčbě po recidivě/metastáze).
7. Podle standardu RECIST v1.1 existuje alespoň jedna měřitelná nádorová léze. Souhlasíte s poskytnutím archivovaných nebo čerstvě získaných vzorků nádorové tkáně (tkáňové voskové bloky [FFPE] fixované v parafinu zalité ve formalínu nebo alespoň 5 neobarvených řezů vzorků nádorové tkáně) k potvrzení exprese PD-L1.
8. Časový interval mezi poslední léčbou: (a) Pokud je poslední léčbou cílená léčba, jako je Olaparib, interval by měl být ≥ 2 týdny; (b) Pokud je poslední léčbou chemoterapie, je nutný interval ≥ 4 týdny.

9. S dobrou funkcí orgánů:

   1. Rutinní krevní vyšetření (během prvních 2 týdnů randomizace nebyly k podpoře léčby použity žádné krevní složky ani buněčné růstové faktory):

      Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;

      · Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.

   2. ledviny:

      Kreatinin < 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu * (CrCl) vypočtená hodnota ≥ 50 ml/min;

      *K výpočtu CrCl bude použit vzorec Cockcroft Fault: CrCL (ml/min)={(140 věk) × tělesná hmotnost (kg) × F} /(SCr (mg/dl) × 72) Mezi nimi: F=1 pro muže a F=0,85 pro ženy; SCr=sérový kreatinin. Bílkoviny v moči<2+nebo 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči<1,0g.

   3. Játra:

      Celkový bilirubin v séru (TBiL) ≤ 1,5 × ULN; AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤ 5 pro subjekty s jaterními metastázami) × ULN, ale není doprovázeno zvýšeným bilirubinem); Sérový albumin (ALB) ≥ 28 g/l.

   4. Koagulační funkce:

   Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Ženy s plodností musí podstoupit sérový těhotenský test do 72 hodin před první medikací a výsledek by měl být negativní. Pokud se žena s plodností zapojí do sexuální aktivity s nesterilizovaným mužským partnerem, subjekt musí přijmout přijatelnou antikoncepční metodu počínaje screeningem a musí souhlasit s pokračováním v používání antikoncepční metody po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku; Periodická abstinence a bezpečná perioda antikoncepce jsou nepřijatelné antikoncepční metody. Zda vysadit antikoncepci po tomto časovém bodě by mělo být projednáno s výzkumníky.

    1. Ženy s plodností jsou ty, které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomii nebo totální hysterektomii) nebo osoby, které neprodělaly menopauzu (definované jako osoby, které přestaly menstruovat po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativních lékařských důvodů a jejichž hladiny hormonu stimulujícího folikuly v séru jsou v rámci laboratorní reference řada žen po menopauze);
    2. Účinnou antikoncepční metodou se rozumí metoda antikoncepce s nízkou mírou selhání (např. méně než 1 % ročně) při nepřetržitém a správném používání. Ne všechny metody antikoncepce jsou účinné. Kromě bariérové ​​antikoncepce mohou ženy s plodností používat také hormonální antikoncepci (jako jsou antikoncepční pilulky), nitroděložní tělísko atd., aby bylo zajištěno, že nedojde k otěhotnění.

Kritéria vyloučení:

1. lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) je pozitivní a/nebo hormonální receptor je pozitivní.
2. Dříve byla léčena monoklonální protilátkou PD-1, monoklonální protilátkou PD-L1 nebo monoklonální protilátkou CTLA-4.
3. Přijímaná systematická protinádorová léčba během prvních 4 týdnů randomizace, včetně chemoterapie, radiační terapie, imunoterapie, cílené terapie (cílená léčba malými molekulami během prvních 2 týdnů randomizace), terapie biologickými látkami atd.; Paliativní lokální léčba během prvních 2 týdnů randomizace; Přijatá systémová nespecifická imunomodulační léčba (jako je interleukin, interferon, thymosin atd.) během prvních 2 týdnů randomizace; V prvních 2 týdnech randomizace dostávali čínskou bylinnou medicínu nebo tradiční čínské patentované léky a jednoduché přípravky s protinádorovými indikacemi.
4. V současné době se účastní jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační, neintervenční klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
5. Mít aktivní nebo neléčené metastázy v mozku, meningeální metastázy, kompresi míchy nebo leptomeningeální onemocnění. Účastníci, kteří splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém, však mohou být zapsáni: asymptomatičtí po léčbě, obrazově stabilní alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby (pokud nejsou žádné nové nebo rozšířené mozkové metastázy ) a ukončili léčbu systémovými glukokortikoidy a antikonvulzivními léky po dobu nejméně 2 týdnů.
6. Máte klinické příznaky pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo pleurálního/ascitu, které vyžadují častou drenáž (≥ jednou za měsíc).

7. Aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadují systematickou léčbu během prvních 2 let od randomizace, nebo autoimunitní onemocnění, u kterých výzkumník určí, že se mohou opakovat nebo plánovat léčbu. Kromě následujících:

   1. Kožní onemocnění, která nevyžadují systematickou léčbu (jako je vitiligo, alopecie, psoriáza nebo ekzém);
   2. Hypotyreóza způsobená autoimunitní tyreoiditidou vyžaduje pouze stabilní dávky hormonální substituční terapie;
   3. Diabetes typu I vyžadující pouze stabilní dávku inzulínové substituční terapie;
   4. Dětské astma se zcela zmírnilo a v dospělosti není potřeba žádný zásah;
   5. Vědci zjistili, že se nemoc nebude opakovat bez vnějších spouštěcích faktorů.

8. Jakékoli z následujících kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních onemocnění nebo rizikových faktorů:

   1. Vyskytla se infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, akutní nebo přetrvávající ischemie myokardu, symptomatické srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší podle funkční klasifikace New York Heart Association), symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie nebo jakákoli příhoda arteriálního tromboembolismu během prvních 6 měsíců po randomizaci.
   2. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jiného závažného tromboembolismu během prvních 3 měsíců randomizace.
   3. Máte závažné cévní onemocnění, jako je aneuryzma aorty, aneuryzma disekce aorty, stenóza vnitřní krkavice, která mohou ohrozit život nebo vyžadovat operaci do 6 měsíců.
   4. Předchozí anamnéza myokarditidy a kardiomyopatie.
   5. Ejekční frakce levé komory (LVEF)<50 %.

9. Toxicita, která nebyla zmírněna předchozí protinádorovou terapií, je definována jako neregrese na úroveň 0 nebo 1 obecného standardu NCICTCAE pro nežádoucí příhody (NCICTCAE v5.0) nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení. kromě vypadávání vlasů/pigmentace. Subjekty, které zaznamenaly ≥ 3 úrovně imunitně související toxicity během předchozí léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu, nemohou být zapsány.

   Subjekty, které pociťují nevratnou toxicitu a očekává se, že se po podání studovaného léku nezhorší (jako je ztráta sluchu), mohou být zařazeni do studie po konzultaci s lékařským dozorem. Je známo, že existují aktivní nebo neléčené mozkové metastázy, meningeální metastázy, komprese míchy nebo leptomeningeální onemocnění. Účastníci, kteří splňují následující požadavky a mají měřitelné léze mimo centrální nervový systém, však mohou být zapsáni: asymptomatičtí po léčbě, obrazově stabilní alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby (pokud nejsou žádné nové nebo rozšířené mozkové metastázy ) a ukončili léčbu systémovými glukokortikoidy a antikonvulzivními léky po dobu nejméně 2 týdnů. Subjekty s dlouhodobou toxicitou, kterou nelze podle úsudku výzkumníků obnovit, mohou být do studie zařazeni po konzultaci s lékařskými inspektory.

10. Podle standardu NCICTCAE v5.0 je definováno jako onemocnění periferních nervů ≥ úrovně 2.
11. Přítomnost intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonie je známá a onemocnění je v současnosti symptomatické nebo v minulosti vyžaduje systémovou léčbu glukokortikoidy. Výzkumníci zjistili, že může ovlivnit hodnocení toxicity nebo řízení související se studovanou léčbou.
12. Je známo, že existuje aktivní plicní tuberkulóza. Subjekty s podezřením na aktivní plicní tuberkulózu musí podstoupit rentgenové vyšetření hrudníku, vyšetření sputa a eliminaci prostřednictvím klinických symptomů a známek.
13. Během prvních 2 týdnů po randomizaci dostávali systémovou protiinfekční léčbu (kromě antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
14. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
15. Mají klinicky aktivní hemoptýzu, aktivní divertikulitidu, abdominální absces a gastrointestinální obstrukci.
16. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo jasné tendence ke krvácení během prvního měsíce po randomizaci, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida.
17. U neléčených aktivních subjektů hepatitidy B (HBsAg pozitivní a HBV-DNA více než 1 000 kopií/ml [200 IU/ml] nebo vyšší než spodní detekční limit) musí pacienti s hepatitidou B během studie dostávat léčbu proti viru hepatitidy B doba; Aktivní jedinci s hepatitidou C (s pozitivními HCV protilátkami a hladinami HCV-RNA nad detekčním limitem).
18. Jedinci se známou anamnézou imunitní nedostatečnosti nebo pozitivním testem na HIV.
19. Známá aktivní syfilisová infekce.

20. Subjekty, které vyžadují systémovou léčbu glukokortikoidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalentní dávka) nebo jinými imunosupresivními léky během prvních 14 dnů randomizace. Kromě následujících:

    1. Pokud neexistuje aktivní autoimunitní onemocnění, je povoleno používat inhalační, oftalmologické nebo topické kortikosteroidy nebo jiné kortikosteroidy v dávce ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
    2. Dávkování systémových glukokortikoidů ve fyziologických dávkách je ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných glukokortikoidů.
    3. Glukokortikoidy se používají jako předléčba reakcí souvisejících s infuzí nebo alergických reakcí (jako je medikace před CT vyšetřením).
21. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před randomizací nebo plánovali dostat živou vakcínu během období studie.
22. Je známa anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
23. Jedinci, kteří mají v anamnéze alergické nebo hypersenzitivní reakce na cardunizumab, iribrin nebo kteroukoli z jejich složek.