Onderzoek naar cadonilimab (AK104) plus eribuline vs. eribuline-monotherapie voor recidiverende of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. In staat zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, dat moet worden ondertekend voordat de aangewezen onderzoeksprocedures die vereist zijn voor het onderzoek worden uitgevoerd.
2. De leeftijd op het moment van ondertekening van het Informed Consent Form (ICF) is ≥ 18 jaar en ≤ 75 jaar, zowel mannelijk als vrouwelijk.
3. De Eastern Cancer Collaborative Organization (ECOG) heeft een fysieke fitheidsscore van 0 of 1.
4. De verwachte overlevingsperiode is ≥ 3 maanden.
5. Recidiverende of gemetastaseerde ongeneeslijke drievoudige negatieve borstkanker bevestigd door histologie en/of cytologie.
6. Een systematische behandeling van ≤ 2 lijnen hebben ondergaan voor recidiverende of gemetastaseerde ziekten, waaronder: ① onbehandeld na recidief of metastasen, maar paclitaxel en anthracyclinegeneesmiddelen ontvangen binnen 12 maanden vóór recidief of metastasen (inclusief neoadjuvante behandelingsfase en adjuvante behandelingsfase), of ② na recidief of metastase heeft de patiënt 1-2 behandelingslijnen gekregen (waaronder ten minste één anthracycline en één paclitaxel in de vorige adjuvante behandelingsfase, neoadjuvante behandelingsfase of behandeling na recidief/metastase).
7. Volgens de RECIST v1.1-standaard is er minimaal één meetbare tumorlaesie. Ga akkoord met het verstrekken van gearchiveerde of vers verkregen tumorweefselmonsters (in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] weefselwasblokken of ten minste vijf ongekleurde plakjes tumorweefsel) om de PD-L1-expressie te bevestigen.
8. Het tijdsinterval tussen de laatste behandeling: (a) Als de laatste behandeling een gerichte therapie is, zoals Olaparib, moet het interval ≥ 2 weken zijn; (b) Als de laatste behandeling chemotherapie is, is een interval van ≥ 4 weken vereist.

9. Een goede orgaanfunctie hebben:

   1. Bloedroutineonderzoek (er werden geen bloedbestanddelen of celgroeifactoren gebruikt ter ondersteuning van de behandeling binnen de eerste 2 weken van randomisatie):

      Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;

      · Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.

   2. Nier:

      Creatinine < 1,5 x ULN, of creatinineklaringssnelheid * (CrCl) berekende waarde ≥ 50 ml/min;

      *De Cockcroft Fault-formule wordt gebruikt om CrCl te berekenen: CrCL (ml/min)={(140 leeftijd) × Lichaamsgewicht (kg) × F} /(SCr (mg/dL) × 72) Waaronder: F=1 voor mannen en F=0,85 voor vrouwen; SCr=serumcreatinine. Urine-eiwit<2+of kwantificering van 24-uurs urine-eiwit<1,0g.

   3. Lever:

      Totaal serumbilirubine (TBiL) ≤ 1,5 x ULN; ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (ASAT en ALAT ≤ 5 voor proefpersonen met levermetastasen) x ULN, maar niet gepaard gaand met verhoogd bilirubine); Serumalbumine (ALB) ≥ 28 g/l.

   4. Stollingsfunctie:

   Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN

10. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid moeten binnen 72 uur vóór de eerste medicatie een serumzwangerschapstest ondergaan, en het resultaat moet negatief zijn. Als een vrouwelijke proefpersoon met vruchtbaarheid seksuele activiteiten ontplooit met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moet de proefpersoon een aanvaardbare anticonceptiemethode toepassen vanaf de screening en ermee instemmen de anticonceptiemethode te blijven gebruiken gedurende 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Periodieke onthouding en veilige menstruatie-anticonceptie zijn onaanvaardbare anticonceptiemethoden. Of na dit tijdstip de anticonceptie moet worden stopgezet, moet met de onderzoekers worden besproken.

    1. Vrouwen met vruchtbaarheid verwijzen naar degenen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (d.w.z. bilaterale ligatie van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie) of degenen die geen menopauze hebben ondergaan (gedefinieerd als degenen die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zijn gestopt met de menstruatie zonder alternatieve medische redenen, en van wie de serumfollikelstimulerende hormoonspiegels binnen de laboratoriumreferentie liggen aantal postmenopauzale vrouwen);
    2. Een efficiënte anticonceptiemethode verwijst naar een anticonceptiemethode met een laag percentage mislukkingen (zoals minder dan 1% per jaar) bij continu en correct gebruik. Niet alle anticonceptiemethoden zijn efficiënt. Naast barrière-anticonceptie kunnen vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid ook hormonale anticonceptie gebruiken (zoals de anticonceptiepil), anticonceptie met spiraaltjes, enz. om ervoor te zorgen dat er geen zwangerschap optreedt.

Uitsluitingscriteria:

1. menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) is positief en/of de hormoonreceptor is positief.
2. Eerder een behandeling heeft ondergaan met monoklonaal antilichaam PD-1, monoklonaal antilichaam PD-L1 of monoklonaal antilichaam CTLA-4.
3. Systematische antitumortherapie heeft ontvangen binnen de eerste vier weken na randomisatie, waaronder chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie, gerichte therapie (gerichte therapie op kleine moleculen binnen de eerste twee weken na randomisatie), therapie met biologische agentia, enz.; Palliatieve lokale behandeling binnen de eerste twee weken van randomisatie; Systemische, niet-specifieke immuunmodulerende therapie heeft ontvangen (zoals interleukine, interferon, thymosine, enz.) binnen de eerste 2 weken van randomisatie; In de eerste twee weken van randomisatie ontvingen zij Chinese kruidengeneesmiddelen of traditionele Chinese patentgeneesmiddelen en eenvoudige preparaten met antitumorindicaties.
4. Momenteel deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel, niet-interventioneel klinisch onderzoek betreft, of een vervolgperiode van een interventieonderzoek.
5. Als u actieve of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale ziekten heeft. Deelnemers die aan de volgende eisen voldoen en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hebben, mogen echter wel deelnemen: asymptomatisch na behandeling, beeldologisch stabiel gedurende minimaal 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (als er geen nieuwe of uitgebreide hersenmetastasen zijn ), en zijn gestopt met de systemische behandeling met glucocorticoïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 2 weken.
6. U heeft klinische symptomen van pleurale effusie, pericardiale effusie of pleurale/ascites die frequente drainage vereisen (≥ één keer per maand).

7. Actieve auto-immuunziekten die een systematische behandeling vereisen binnen de eerste twee jaar na randomisatie, of auto-immuunziekten waarvan de onderzoeker vaststelt dat ze kunnen terugkeren of een behandeling plannen. Behalve het volgende:

   1. Huidziekten die geen systematische behandeling vereisen (zoals vitiligo, alopecia, psoriasis of eczeem);
   2. Hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immuunthyroïditis vereist alleen stabiele doses hormoonsubstitutietherapie;
   3. Type I-diabetes waarvoor slechts een stabiele dosis insulinevervangingstherapie nodig is;
   4. Astma bij kinderen is volledig verdwenen en er is geen interventie meer nodig op volwassen leeftijd;
   5. Onderzoekers hebben vastgesteld dat de ziekte niet zal terugkeren zonder externe triggerende factoren.

8. Een van de volgende cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekten of risicofactoren:

   1. Myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident, transiënte ischemische aanval, acute of aanhoudende myocardischemie, symptomatisch hartfalen (graad 2 of hoger volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association), symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie, of er heeft zich een arteriële trombo-embolie voorgedaan binnen de eerste 6 maanden na randomisatie.
   2. Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolie binnen de eerste 3 maanden na randomisatie.
   3. Als u ernstige vaatziekten heeft, zoals een aneurysma van de aorta, een aneurysma van de aortadissectie, stenose van de interne halsslagader, die levens in gevaar kunnen brengen of een operatie binnen 6 maanden vereisen.
   4. Voorgeschiedenis van myocarditis en cardiomyopathie.
   5. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%.

9. Toxiciteit die niet is verlicht door eerdere antitumortherapie wordt gedefinieerd als het onvermogen om terug te vallen naar niveau 0 of 1 van het National Cancer Institute Adverse Event General Terminology Standard (NCICTCAE v5.0), of het niveau dat is gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria. behalve haaruitval/pigmentatie. Proefpersonen die tijdens een eerdere behandeling met immuuncheckpointremmers ≥ 3 niveaus van immuungerelateerde toxiciteit hebben ervaren, mogen niet deelnemen.

   Proefpersonen die onomkeerbare toxiciteit ervaren en waarvan wordt verwacht dat ze niet verslechteren na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (zoals gehoorverlies), kunnen na overleg met de medische supervisor in het onderzoek worden opgenomen. Het is bekend dat er sprake is van actieve of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale ziekten. Deelnemers die aan de volgende eisen voldoen en meetbare laesies buiten het centrale zenuwstelsel hebben, mogen echter wel deelnemen: asymptomatisch na behandeling, beeldologisch stabiel gedurende minimaal 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling (als er geen nieuwe of uitgebreide hersenmetastasen zijn ), en zijn gestopt met de systemische behandeling met glucocorticoïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 2 weken. Proefpersonen met langdurige toxiciteit die naar het oordeel van de onderzoekers niet kunnen worden hersteld, kunnen na overleg met medische inspecteurs in het onderzoek worden opgenomen.

10. Volgens de NCICTCAE v5.0-standaard wordt het gedefinieerd als ≥ niveau 2 perifere zenuwziekte.
11. De aanwezigheid van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonie is bekend en de ziekte is momenteel symptomatisch of vereist in het verleden systemische behandeling met glucocorticoïden. Onderzoekers hebben vastgesteld dat dit van invloed kan zijn op de toxiciteitsbeoordeling of het beheer in verband met de onderzoeksbehandeling.
12. Het is bekend dat er actieve longtuberculose bestaat. Patiënten die verdacht worden van actieve longtuberculose moeten röntgenonderzoek van de borstkas, sputumonderzoek en eliminatie door middel van klinische symptomen en tekenen ondergaan.
13. Heeft systemische anti-infectieuze therapie gekregen (exclusief antivirale therapie voor hepatitis B of C) binnen de eerste 2 weken na randomisatie.
14. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
15. U heeft klinisch actieve bloedspuwing, actieve diverticulitis, abces in de buik en gastro-intestinale obstructie.
16. Klinisch significante bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneigingen binnen de eerste maand van randomisatie, zoals gastro-intestinale bloedingen, hemorragische maagzweren of vasculitis.
17. Voor onbehandelde actieve hepatitis B-patiënten (HBsAg-positief en HBV-DNA meer dan 1000 kopieën/ml [200 IE/ml] of hoger dan de onderste detectielimiet) moeten patiënten met hepatitis B tijdens de onderzoeksbehandeling een anti-hepatitis B-virusbehandeling krijgen. periode; Actieve hepatitis C-patiënten (met positieve HCV-antilichamen en HCV-RNA-niveaus boven de detectielimiet).
18. Personen met een bekende voorgeschiedenis van immuundeficiëntie of een positieve HIV-test.
19. Bekende actieve syfilisinfectie.

20. Proefpersonen die binnen de eerste 14 dagen na randomisatie een systemische behandeling met glucocorticoïden (>10 mg/dag prednison of een equivalente dosis) of andere immunosuppressiva nodig hebben. Behalve het volgende:

    1. Als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte, is het toegestaan ​​om inhalatie-, oog- of topische corticosteroïden of andere corticosteroïden te gebruiken met een dosis ≤ 10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan.
    2. De dosering van systemische glucocorticoïden in fysiologische doses is ≤ 10 mg prednison per dag of gelijkwaardige doses van andere glucocorticoïden.
    3. Glucocorticoïden worden gebruikt als voorbehandeling bij infusiegerelateerde reacties of allergische reacties (zoals medicatie vóór CT-onderzoek).
21. Levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie, of gepland om levend vaccin te ontvangen tijdens de onderzoeksperiode.
22. Er is een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor andere monoklonale antilichamen bekend.
23. Personen met een bekende voorgeschiedenis van allergische of overgevoelige reacties op cardunizumab, iribrin of een van de componenten ervan.