Badanie porównujące kadonilimab (AK104) z erybuliną w porównaniu z monoterapią erybuliną w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi z nawrotem lub przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody, który należy podpisać przed wykonaniem wyznaczonych procedur badawczych wymaganych do badania.
2. Wiek w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF) wynosi ≥ 18 lat i ≤ 75 lat, zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet.
3. Organizacja Współpracy z Rakiem Wschodnim (ECOG) uzyskała wynik sprawności fizycznej na poziomie 0 lub 1.
4. Oczekiwany okres przeżycia wynosi ≥ 3 miesiące.
5. Nawrotowy lub przerzutowy, nieuleczalny, potrójnie ujemny rak piersi potwierdzony badaniem histologicznym i/lub cytologicznym.
6. Otrzymanie ≤ 2-liniowego systematycznego leczenia chorób nawrotowych lub przerzutowych, w tym: ① nieleczonych po nawrocie lub przerzutach, ale otrzymujących paklitaksel i leki antracyklinowe w ciągu 12 miesięcy przed nawrotem lub przerzutami (w tym etap leczenia neoadjuwantowego i etap leczenia uzupełniającego), lub ② Po nawrotu lub przerzutów, pacjent otrzymał 1-2 linie leczenia (w tym co najmniej jedną antracyklinę i jeden paklitaksel na poprzednim etapie leczenia uzupełniającego, etapu leczenia neoadjuwantowego lub leczenia po nawrocie/przerzutach).
7. Według standardu RECIST v1.1 występuje co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa. Wyrażam zgodę na dostarczenie zarchiwizowanych lub świeżo uzyskanych próbek tkanki nowotworowej (bloki wosku tkankowego utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie [FFPE] lub co najmniej 5 niezabarwionych próbek wycinków tkanki nowotworowej) w celu potwierdzenia ekspresji PD-L1.
8. Odstęp czasu pomiędzy ostatnim leczeniem: (a) Jeżeli ostatnim leczeniem jest terapia celowana, taka jak Olaparyb, przerwa powinna wynosić ≥ 2 tygodnie; (b) Jeżeli ostatnim leczeniem jest chemioterapia, wymagana jest przerwa ≥ 4 tygodni.

9. Dobra funkcja narządów:

   1. Rutynowe badanie krwi (w ciągu pierwszych 2 tygodni od randomizacji nie stosowano żadnych składników krwi ani czynników wzrostu komórek w celu wsparcia leczenia):

      Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;

      · Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.

   2. Nerka:

      Kreatynina < 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny * (CrCl) obliczona wartość ≥ 50 ml/min;

      *Do obliczenia CrCl zostanie zastosowany wzór Cockcrofta: CrCL (ml/min)={(140 wiek) × masa ciała (kg) × F} /(SCr (mg/dl) × 72) Wśród nich: F=1 dla mężczyzn i F=0,85 dla kobiet; SCr=kreatynina w surowicy. Białko w moczu<2+ lub 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu<1,0g.

   3. Wątroba:

      Całkowita bilirubina w surowicy (TBiL) ≤ 1,5 × GGN; AspAT i ALT ≤ 2,5 × GGN (AST i ALT ≤ 5 u osób z przerzutami do wątroby) × GGN, ale nie towarzyszy mu podwyższone stężenie bilirubiny); Albumina surowicy (ALB) ≥ 28 g/l.

   4. Funkcja krzepnięcia:

   Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN

10. U kobiet z płodnością należy wykonać test ciążowy z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszego leku, a wynik powinien być ujemny. Jeżeli płodna uczestniczka podejmuje aktywność seksualną z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, musi przyjąć akceptowalną metodę antykoncepcji, począwszy od badania przesiewowego i musi zgodzić się na dalsze stosowanie tej metody antykoncepcji przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Okresowa abstynencja i bezpieczna antykoncepcja okresowa to niedopuszczalne metody antykoncepcji. Decyzję o zaprzestaniu stosowania antykoncepcji po tym terminie należy omówić z badaczami.

    1. Kobiety płodne to kobiety, które nie przeszły sterylizacji chirurgicznej (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajowodów lub całkowita histerektomia) lub kobiety, które nie przeszły menopauzy (definiowane jako kobiety, które przestały miesiączkować przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnych przyczyn medycznych i których poziom hormonu folikulotropowego w surowicy mieści się w granicach referencyjnych laboratorium grupa kobiet po menopauzie);
    2. Skuteczna metoda antykoncepcji odnosi się do metody antykoncepcji o niskim wskaźniku niepowodzeń (np. poniżej 1% rocznie) przy ciągłym i prawidłowym stosowaniu. Nie wszystkie metody antykoncepcji są skuteczne. Oprócz antykoncepcji mechanicznej, kobiety z płodnością mogą również stosować antykoncepcję hormonalną (np. pigułki antykoncepcyjne), wkładkę wewnątrzmaciczną itp., aby zapobiec zajściu w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

1. receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) jest dodatni i/lub receptor hormonalny jest dodatni.
2. Wcześniej leczono przeciwciałem monoklonalnym PD-1, przeciwciałem monoklonalnym PD-L1 lub przeciwciałem monoklonalnym CTLA-4.
3. otrzymywał systematyczną terapię przeciwnowotworową w ciągu pierwszych 4 tygodni randomizacji, w tym chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię celowaną (terapię celowaną drobnocząsteczkową w ciągu pierwszych 2 tygodni randomizacji), terapię środkami biologicznymi itp.; Paliatywne leczenie miejscowe w ciągu pierwszych 2 tygodni od randomizacji; Otrzymanie ogólnoustrojowej nieswoistej terapii immunomodulacyjnej (takiej jak interleukina, interferon, tymozyna itp.) w ciągu pierwszych 2 tygodni randomizacji; W ciągu pierwszych 2 tygodni randomizacji otrzymywali chińskie leki ziołowe lub tradycyjne chińskie leki opatentowane oraz proste preparaty ze wskazaniami przeciwnowotworowymi.
4. Obecnie uczestniczy w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego.
5. Mają aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk na rdzeń kręgowy lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Do badania mogą zostać jednak zakwalifikowani uczestnicy, którzy spełniają poniższe wymagania i mają mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym: po leczeniu bezobjawowym, obrazowo stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (jeśli nie występują nowe lub rozwinięte przerzuty do mózgu) ) i zaprzestali ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi na co najmniej 2 tygodnie.
6. Mają objawy kliniczne wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego lub opłucnej/wodobrzusza, które wymagają częstego drenażu (≥ raz na miesiąc).

7. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające systematycznego leczenia w ciągu pierwszych 2 lat od randomizacji lub choroby autoimmunologiczne, które według badacza mogą nawrócić lub planować leczenie. Z wyjątkiem następujących:

   1. Choroby skóry niewymagające systematycznego leczenia (takie jak bielactwo nabyte, łysienie, łuszczyca czy egzema);
   2. Niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymaga jedynie stałych dawek hormonalnej terapii zastępczej;
   3. cukrzyca typu I wymagająca jedynie stałej dawki insuliny w terapii zastępczej;
   4. Astma dziecięca całkowicie ustąpiła i w wieku dorosłym nie jest wymagana żadna interwencja;
   5. Naukowcy ustalili, że bez zewnętrznych czynników wyzwalających choroba nie powróci.

8. Którakolwiek z poniższych chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych bądź czynników ryzyka:

   1. Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar naczyniowy mózgu, przejściowy napad niedokrwienny, ostre lub uporczywe niedokrwienie mięśnia sercowego, objawowa niewydolność serca (stopień 2 lub wyższy według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association), objawowa lub słabo kontrolowana arytmia lub jakikolwiek przypadek tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy od randomizacji.
   2. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu pierwszych 3 miesięcy od randomizacji.
   3. Masz poważne choroby naczyniowe, takie jak tętniak aorty, tętniak rozwarstwienia aorty, zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej, które mogą zagrażać życiu lub wymagać operacji w ciągu 6 miesięcy.
   4. Historia zapalenia mięśnia sercowego i kardiomiopatii.
   5. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.

9. Toksyczność, która nie została złagodzona przez poprzednią terapię przeciwnowotworową, jest definiowana jako brak regresji do poziomu 0 lub 1, ustalonego przez National Cancer Institute Adverse Event General Terminology Standard (NCICTCAE v5.0), lub poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem wypadania/pigmentacji włosów. Pacjenci, u których podczas poprzedniego leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego wystąpiły ≥ 3 poziomy toksyczności pochodzenia immunologicznego, nie mogą zostać włączeni do badania.

   W przypadku pacjentów, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność i oczekuje się, że stan ich zdrowia nie ulegnie pogorszeniu po podaniu badanego leku (np. utrata słuchu), mogą oni zostać włączeni do badania po konsultacji z przełożonym medycznym. Wiadomo, że istnieją aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk na rdzeń kręgowy lub choroby leptomingalne. Do badania mogą zostać jednak zakwalifikowani uczestnicy, którzy spełniają poniższe wymagania i mają mierzalne zmiany poza ośrodkowym układem nerwowym: po leczeniu bezobjawowym, obrazowo stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (jeśli nie występują nowe lub rozwinięte przerzuty do mózgu) ) i zaprzestali ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi na co najmniej 2 tygodnie. Osoby z długoterminową toksycznością, której w ocenie badaczy nie można przywrócić do stanu pierwotnego, mogą zostać włączone do badania po konsultacji z inspektorami medycznymi.

10. Zgodnie ze standardem NCICTCAE v5.0 definiuje się ją jako chorobę nerwów obwodowych ≥ 2. stopnia.
11. Wiadomo, że występuje śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc, a obecnie choroba ta ma charakter objawowy lub w przeszłości wymagała ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami. Naukowcy ustalili, że może to mieć wpływ na ocenę toksyczności lub postępowanie związane z badanym leczeniem.
12. Wiadomo, że istnieje aktywna gruźlica płuc. U osób podejrzanych o czynną gruźlicę płuc należy wykonać badanie RTG klatki piersiowej, badanie plwociny i wyeliminować objawy kliniczne.
13. Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne (z wyjątkiem leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C) w ciągu pierwszych 2 tygodni od randomizacji.
14. Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
15. Mają klinicznie aktywne krwioplucie, aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha i niedrożność przewodu pokarmowego.
16. Klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień w ciągu pierwszego miesiąca randomizacji, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwotoczny wrzód żołądka lub zapalenie naczyń.
17. W przypadku nieleczonych pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni HBsAg i HBV-DNA powyżej 1000 kopii/ml [200 IU/ml] lub więcej niż dolna granica wykrywalności) pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą podczas leczenia objętego badaniem otrzymywać leczenie przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B. okres; Aktywni pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (z dodatnimi przeciwciałami HCV i poziomem HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności).
18. Osoby ze stwierdzonym niedoborem odporności lub pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV.
19. Znane aktywne zakażenie kiłą.

20. Pacjenci wymagający leczenia ogólnoustrojowego glikokortykosteroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważna dawka) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu pierwszych 14 dni randomizacji. Z wyjątkiem następujących:

    1. Jeżeli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna, dopuszcza się stosowanie kortykosteroidów wziewnych, do oczu, miejscowo lub innych kortykosteroidów w dawce ≤ 10mg/d prednizonu lub odpowiednika.
    2. Dawkowanie glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawkach fizjologicznych wynosi ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych glikokortykosteroidów.
    3. Glikokortykoidy stosuje się jako leczenie wstępne reakcji związanych z wlewem lub reakcji alergicznych (takich jak leczenie przed badaniem CT).
21. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed randomizacją lub planowali otrzymać żywą szczepionkę w okresie badania.
22. Znana jest historia ciężkiej nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
23. Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne lub nadwrażliwości na karunizumab, irybrynę lub którykolwiek z ich składników.