Präoperatives Atezolizumab bei Patienten mit resektablem, humanem Papillomavirus bedingtem Oropharynxkarzinom

Einschlusskriterien:

• Der Proband ist am Tag der Einwilligung >= 18 Jahre alt
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen der Anwendung medizinisch anerkannter Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) im Verlauf der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente zustimmen, auch wenn diese oral einzunehmen sind Es werden auch Verhütungsmittel eingesetzt. Alle Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 5 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikament(e) sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Verhütungsmethode anzuwenden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sein. Frauen im gebärfähigen Alter werden als prämenopausale Frauen definiert, die schwanger werden können (d. h. Frauen, bei denen in den letzten 12 Monaten Anzeichen einer Menstruation aufgetreten sind, mit Ausnahme derjenigen, die sich zuvor einer Hysterektomie unterzogen hatten). Allerdings gelten Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten an Amenorrhoe leiden, immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorangegangene Chemotherapie, Antiöstrogene, niedriges Körpergewicht, Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.
• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und mindestens während der aktiven Behandlung plus weitere 90 Tage (ein Spermatogenese-Zyklus) für Studienbehandlungen mit Anzeichen einer Genotoxizität bei jeder Dosis nach der letzten ein Verhütungsmittel wie in diesem Protokoll beschrieben anzuwenden Nehmen Sie sich die Dosis der Studienbehandlung vor und verzichten Sie in diesem Zeitraum auf eine Samenspende.
• Der Proband hat eine histologische oder zytologische Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms des Oropharynx, Stadium 1 (T1/2 N1). Plattenepithelkarzinom des Oropharynx im Zusammenhang mit HPV, bestimmt durch p16-Proteinexpression mittels Immunhistochemie (IHC), durchgeführt von einem klinischen Labor zur Verbesserung Act (CLIA) zugelassenes Labor.
• Bei den Patienten dürfen in der präoperativen Bildgebung keine Anzeichen einer ausgedehnten oder „verfilzten/festsitzenden“ pathologischen Adenopathie vorliegen.
• Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einer Beurteilung aller bekannten Krankheitsherde unterzogen, z. B. durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Knochenscan oder Positronenemissionstomographie (PET)/CT-Scan der Therapie
• Der Proband ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet
• Kriterien im Zusammenhang mit dem Vergleichsmedikament oder der Hintergrundtherapie, falls zutreffend: Keine vorherige Bestrahlung oberhalb der Schlüsselbeine. Patienten mit einer Vorgeschichte einer kurativ behandelten bösartigen Erkrankung müssen vor Studienbeginn mindestens zwei Jahre lang krankheitsfrei sein, mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Melanoma in situ (bei vollständiger Resektion) und/oder nicht-melanomatösem Hautkrebs
• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes p16+ HPV-getriebenes OPSCC
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für die explorative Biomarkerforschung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (1500/GL) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors, ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Lymphozytenzahl >= 0,5 x 10^9/L (500/GL), ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (100.000/GL) ohne Transfusion, erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Hämoglobin >= 90 g/L (9 g/dl), erreicht innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

  • Um dieses Kriterium zu erfüllen, können Patienten eine Transfusion erhalten

• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT =< 5 x ULN
  • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP =< 5 x ULN

• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN, ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit der folgenden Ausnahme:

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin =< 3 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN, ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Serumalbumin >= 25 g/L (2,5 g/dl), erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: Internationale Normalisierungsrate (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 x ULN, ermittelt innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime
• Negativer HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening, mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl >= 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Erkrankung haben Viruslast
• Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten mit einem positiven HCV-Antikörpertest durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
  • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
  • In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs
• Aktive Tuberkulose
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz
• Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind zugelassen.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Maligne Erkrankungen in der Anamnese müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und vor dem Screening ein Jahr lang krankheitsfrei gewesen sein, mit Ausnahme von malignen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Nicht-Melanom-Hautkarzinom
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie Behandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
  • Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen
• Glomeruläre Filtrationsrate < 29 ml/min/1,73 m^2, berechnet unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung

• Ein ANC < 1,5 x 10^9/L (1500/GL) mit einer Ausnahme:

  • Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (BEN): ANC < 1,3 x 10^9/L (1300GL) BEN (auch als konstitutionelle Neutropenie bekannt) ist eine vererbte Ursache für leichte oder mittelschwere Neutropenie, die nicht mit einem erhöhten Risiko für Infektionen oder anderes verbunden ist klinische Manifestationen. BEN wird als ethnische Neutropenie bezeichnet, da es häufiger bei Menschen afrikanischer Abstammung und anderen spezifischen ethnischen Gruppen auftritt