Předoperační atezolizumab u pacientů s resekabilním orofaryngeálním karcinomem souvisejícím s lidským papilomavirem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt je v den udělení souhlasu starší 18 let
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy v premenopauzálním období schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly v posledních 12 měsících jakékoli známky menstruace, s výjimkou těch, které předtím podstoupily hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v tomto protokolu, během léčebného období a alespoň po dobu aktivní léčby plus dalších 90 dnů (cyklus spermatogeneze) pro studijní léčby s důkazy genotoxicity v jakékoli dávce] po poslední dávku studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Subjekt má histologickou nebo cytologickou diagnózu spinocelulárního karcinomu orofaryngu, stadium 1 (T1/2 N1) spinocelulárního karcinomu orofaryngu spojeného s HPV, jak bylo stanoveno expresí proteinu p16 pomocí imunohistochemie (IHC) provedené klinickým laboratorním zlepšením zákonem (CLIA) schválená laboratoř.
• Pacienti nesmějí mít na předoperačním zobrazení známky rozsáhlé nebo „matt/fixed“ patologické adenopatie.
• Subjekt podstoupil hodnocení všech známých lokalizací onemocnění, např. pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), kostního skenu nebo pozitronové emisní tomografie (PET)/CT, podle potřeby, během 28 dnů před první dávkou terapie
• Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu
• Kritéria související se srovnávacím lékem nebo základní terapií, pokud je to vhodné: Žádné předchozí ozařování nad klíční kosti. Pacienti s anamnézou kurativního zhoubného nádoru musí být bez onemocnění alespoň dva roky před vstupem do studie s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, melanomu in situ (pokud je plně resekován) a/nebo nemelanomatózního karcinomu kůže
• Věk >= 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený p16+ HPV-řízený OPSCC
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (1500/GL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů získaného během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l (500/GL) získaný během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (100 000/GL) bez transfuze získaný během 14 dnů před zahájením studijní léčby

• Hemoglobin >= 90 g/l (9 g/dl) získaný během 14 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium

• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) =< 2,5 x horní hranice normálu (ULN), získané během 14 dnů před zahájením studijní léčby s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT = < 5 x ULN
  • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP = < 5 x ULN

• Sérový bilirubin = < 1,5 x ULN dosažený během 14 dnů před zahájením studijní léčby s následující výjimkou:

  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin = < 3 x ULN
• Sérový kreatinin = < 1,5 x ULN dosažený během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Sérový albumin >= 25 g/l (2,5 g/dl) získaný během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN dosažený během 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu, s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 >= 200/ul a mají nedetekovatelný virová nálož
• Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) při screeningu. Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
  • Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)
• Aktivní tuberkulóza
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem
• Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník >ULN)
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta.
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Malignita v anamnéze musí být léčena s kurativním záměrem a musí být bez onemocnění po dobu 1 roku před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako např. adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku nebo nemelanomový karcinom kůže
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studie ošetření, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Rychlost glomerulární filtrace < 29 ml/min/1,73 m^2, jak bylo vypočteno pomocí rovnice spolupráce epidemiologie chronického onemocnění ledvin

• ANC < 1,5 x 10^9/L (1500/GL) s jednou výjimkou:

  • Pacienti s benigní etnickou neutropenií (BEN): ANC < 1,3 x 10^9/l (1300GL) BEN (také známá jako konstituční neutropenie) je dědičnou příčinou mírné nebo středně těžké neutropenie, která není spojena se zvýšeným rizikem infekcí nebo jiných klinické projevy. BEN je označována jako etnická neutropenie kvůli jejímu zvýšenému výskytu u lidí afrického původu a dalších specifických etnických skupin.