Atezolizumab preoperatorio en pacientes con carcinoma orofaríngeo resecable relacionado con el virus del papiloma humano

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene >= 18 años el día del consentimiento.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., condón masculino o femenino) durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos en edad reproductiva deben aceptar utilizar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que han tenido evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con excepción de aquellas que se han sometido a una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más todavía se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Un participante masculino debe aceptar utilizar un anticonceptivo como se detalla en este protocolo durante el período de tratamiento y al menos durante el tratamiento activo más 90 días adicionales (un ciclo de espermatogénesis) para los tratamientos del estudio con evidencia de genotoxicidad en cualquier dosis] después del último dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• El sujeto tiene un diagnóstico histológico o citológico de carcinoma de células escamosas de la orofaringe, estadio 1 (T1/2 N1), carcinoma de células escamosas de la orofaringe asociado con el VPH, según lo determinado por la expresión de la proteína p16 mediante inmunohistoquímica (IHC) realizada por un laboratorio clínico mejorado. laboratorio aprobado por la ley (CLIA).
• Los pacientes no deben tener evidencia de adenopatía patológica extensa o "enmarañada/fija" en las imágenes preoperatorias.
• El sujeto ha tenido una evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad, por ejemplo, mediante tomografía computarizada (CT), resonancia magnética (MRI), gammagrafía ósea o tomografía por emisión de positrones (PET)/CT, según corresponda, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. de terapia
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Criterios relacionados con el fármaco de comparación o la terapia de base, si corresponde: Sin radiación previa por encima de las clavículas. Los pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna tratada de forma curativa deben estar libres de enfermedad durante al menos dos años antes de ingresar al estudio, excepto carcinoma in situ de cuello uterino, melanoma in situ (si se reseca completamente) y/o cáncer de piel no melanomatoso.
• Edad >= 18 años al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
• OPSCC impulsado por VPH p16+ confirmado histológicamente o citológicamente
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa para la investigación exploratoria de biomarcadores
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/l (1500/GL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L (500/GL) obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (100.000/GL) sin transfusión obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Hemoglobina >= 90 g/L (9 g/dL) obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.

• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) = < 2,5 x límite superior normal (LSN), obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT =< 5 x LSN
  • Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA = < 5 x LSN

• Bilirrubina sérica = < 1,5 x LSN obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio con la siguiente excepción:

  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica =< 3 x LSN
• Creatinina sérica = < 1,5 x LSN obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Albúmina sérica >= 25 g/L (2,5 g/dL) obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice de normalización internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN obtenido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
• Prueba de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativa en el momento de la selección, con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en el momento de la selección son elegibles siempre que se encuentren estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 >= 200/uL y tengan un nivel indetectable. la carga viral
• Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del ingreso al estudio:

• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
• Tuberculosis activa
• Historia de enfermedad leptomeníngea.
• Dolor incontrolado relacionado con el tumor
• Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con más frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN)
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Los antecedentes de neoplasia maligna deben haber sido tratados con intención curativa y deben estar libres de enfermedad durante 1 año antes de la detección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado o carcinoma de piel no melanoma.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el estudio. tratamiento, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda en dosis bajas o una dosis de pulso única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tasa de filtración glomerular < 29 ml/min/1,73 m^2 calculado mediante el uso de la ecuación de Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica

• Un ANC < 1,5 x 10^9/L (1500/GL) con una excepción:

  • Pacientes con neutropenia étnica benigna (BEN): RAN < 1,3 x 10^9/L (1300GL) BEN (también conocida como neutropenia constitucional) es una causa hereditaria de neutropenia leve o moderada que no se asocia con ningún mayor riesgo de infecciones u otros manifestaciones clínicas. BEN se conoce como neutropenia étnica debido a su mayor prevalencia en personas de ascendencia africana y otros grupos étnicos específicos.