Transkriptionelles und epimetabolisches Profil von Brustkarzinomen mit luminalem oder HER2+ oder lokal fortgeschrittenem dreifach-negativem Histotyp bei Patienten mit/ohne Vorgeschichte eines metabolischen Syndroms (PROMETA)

Brustkrebs (BC) stellt die häufigste Krebserkrankung bei Frauen dar. In Italien gibt es laut dem Aiom-Airtum-Bericht „Krebszahlen 2020“ schätzungsweise 54.976 neue Fälle in der weiblichen Bevölkerung, was 30,3 % aller Krebserkrankungen ausmacht. Obwohl sich die Einhaltung von Screening-Programmen in den letzten Jahren verbessert hat, macht die Diagnose lokal fortgeschrittener BC etwa 30 % der Neudiagnosen aus.

Die neoadjuvante Therapie (NCT), also die Verabreichung von Chemotherapeutika in Kombination mit biologischen Therapien, sofern angezeigt, ist der Goldstandard bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BC (1). Es ermöglicht ein Downstaging des primären Neoplasmas, so dass eine konservative statt demolitive chirurgische Behandlung durchgeführt werden kann. NCT ermöglicht auch eine prognostische Bewertung basierend auf der Reaktion auf die Behandlung selbst. Bemerkenswert ist, dass eine große Metaanalyse, die an 11.955 Patienten durchgeführt wurde, die an 12 verschiedenen klinischen Studien teilnahmen, einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Erreichen eines pathologischen vollständigen Ansprechens (pathologisches vollständiges Ansprechen, pCR, d. h. Fehlen einer invasiven Erkrankung sowohl in der Brust als auch in den Lymphknoten) und beiden Ereignissen ergab -freies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) bei allen Tumorsubtypen, wenn auch stärker ausgeprägt bei HER-2-positiven Neoplasien (EFS: HR 0,39, KI 95 % 0,31–0,50; OS: HR 0,34, KI 95 % 0,24–0,47) oder dreifach negativ (EFS: HR 0,24, KI 95 % 0,18–0,33; OS: HR 0,16, KI 95 % 0,11–0,25) (2). Bis heute gehen etwa 30 % der BC-Patienten nach einer NCT zu einer pCR über (2), was die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen verdeutlicht, um den Anteil dieser Patienten zu erhöhen, die von einem langanhaltenden klinischen Ansprechen nach einer solchen Therapie profitieren könnten. Die Berücksichtigung einer Vorgeschichte des metabolischen Syndroms könnte neue Wege in therapeutischer und prognostischer Hinsicht eröffnen.

Trotz der zahlreichen derzeit für die NCT verfügbaren Medikamente stellt die klassische Chemotherapie (CT) die am weitesten verbreitete Medikamentenklasse dar. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass die Wirksamkeit der CT nicht nur von ihrer Fähigkeit abhängt, bösartige Zellen direkt zu hemmen oder abzutöten, sondern auch von Merkmalen der Tumormikroumgebung im Hinblick auf Stoffwechselveränderungen, die die antitumorale Reaktion beeinflussen könnten (3). Insbesondere führt der durch Zytostatika geförderte Tumorzelltod zur Freisetzung krebsassoziierter Antigene, die wiederum Immunzellen im Tumor aktivieren und rekrutieren (4). Eine aktuelle italienische Phase-2-Studie, die GIADA-Studie, zeigte, dass die Anzahl der tumorinfiltrierenden Lymphozyten signifikant mit pCR zusammenhängt und dass eine Anthracyclin-basierte Chemotherapie zur Etablierung einer immunogeneren Tumormikroumgebung führt (5). Erste Ergebnisse zeigen, dass trotz einer Verbesserung des pCR eine beträchtliche Anzahl der behandelten Personen immer noch nicht oder nicht langfristig anspricht (6). Diese Beweise deuten darauf hin, dass es solchen kombinatorischen Therapien oft nicht gelingt, alle immunsuppressiven Aktivitäten zu neutralisieren, die BC ausübt, um CT zu widerstehen, der Antitumor-Immunantwort zu entgehen und Fortschritte zu machen (7). Bis heute sind die Identifizierung eines Systems, das Reaktionen auf NCT vorhersagen kann, und die Abgrenzung von Mechanismen der immunsuppressiven Resistenz bei Patienten mit BC, die nicht auf NCT ansprechen, ungelöste Probleme.

Das komplexe Netzwerk der Interaktionen zwischen Immunzellen und anderen Komponenten der Tumormikroumgebung führt in der klinischen Praxis zu einer erheblichen Heterogenität der Reaktion auf therapeutische Optionen der Präzisionsmedizin. Folglich wird es immer wichtiger, den Funktionsstatus und den Stoffwechselstatus der Tumormikroumgebung bei jedem Patienten zu entschlüsseln, um von einer standardisierten Therapie zu einer individualisierten Behandlung überzugehen, die in Zukunft die Überlebensrate erhöhen und die Lebensqualität einer größeren Anzahl von Patienten verbessern könnte von BC-Patienten.