Profil transkrypcyjny i epimetaboliczny raka piersi z luminalnym lub HER2+ lub miejscowo zaawansowanym potrójnie ujemnym histotypem u pacjentów z zespołem metabolicznym lub bez niego w wywiadzie klinicznym (PROMETA)

Rak piersi (BC) jest najczęstszą chorobą nowotworową wśród kobiet. Według raportu Aiom-Airtum „Cancer Numbers 2020” we Włoszech występuje szacunkowo 54 976 nowych przypadków w populacji kobiet, co stanowi 30,3% wszystkich nowotworów. Chociaż w ostatnich latach poprawiło się przestrzeganie programów badań przesiewowych, rozpoznanie miejscowo zaawansowanego BC stanowi około 30% nowych rozpoznań.

Terapia neoadjuwantowa (NCT), czyli podawanie leków chemioterapeutycznych w połączeniu z terapią biologiczną, jeśli jest to wskazane, stanowi złoty standard w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym BC (1). Pozwala na obniżenie stopnia zaawansowania nowotworu pierwotnego, dzięki czemu można zastosować leczenie chirurgiczne raczej zachowawcze niż rozbiórkowe. NCT pozwala także na ocenę prognostyczną na podstawie odpowiedzi uzyskanej na samo leczenie. Warto zauważyć, że obszerna metaanaliza przeprowadzona na 11955 pacjentach włączonych do 12 różnych badań klinicznych wykazała istotną korelację między uzyskaniem całkowitej odpowiedzi patologicznej (pełna odpowiedź patologiczna, pCR, tj. brak choroby inwazyjnej zarówno w piersi, jak i węzłach chłonnych) a obydwoma zdarzeniami - wolne przeżycie (EFS) i przeżycie całkowite (OS) we wszystkich podtypach nowotworów, choć bardziej wyraźne w przypadku nowotworów HER-2-dodatnich (EFS: HR 0,39, CI 95% 0,31-0,50; OS: HR 0,34, CI 95% 0,24-0,47) lub potrójnie ujemny (EFS: HR 0,24, CI 95% 0,18-0,33; OS: HR 0,16, CI 95% 0,11-0,25) (2). Do chwili obecnej około 30% pacjentów z BC jest poddawanych pCR po NCT (2), co podkreśla potrzebę dalszych badań w celu zwiększenia odsetka tych pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z długotrwałej odpowiedzi klinicznej po takiej terapii. Uwzględnienie istniejącej wcześniej historii zespołu metabolicznego może otworzyć nowe możliwości z perspektywy terapeutycznej i prognostycznej.

Pomimo wielu leków dostępnych obecnie w NCT, klasyczna chemioterapia (CT) stanowi najpowszechniej stosowaną klasę leków. Coraz więcej dowodów wskazuje, że skuteczność CT zależy nie tylko od jej zdolności do bezpośredniego hamowania lub zabijania komórek złośliwych, ale także od cech mikrośrodowiska nowotworu pod względem zmian metabolicznych, które mogą wpływać na odpowiedź przeciwnowotworową (3). W szczególności śmierć komórek nowotworowych wywoływana przez leki cytotoksyczne powoduje uwalnianie antygenów nowotworowych, które z kolei aktywują i rekrutują komórki odpornościowe w obrębie guza (4). Niedawne włoskie badanie II fazy, GIADA, wykazało, że liczba limfocytów naciekających nowotwór jest istotnie powiązana z pCR i że chemioterapia oparta na antracyklinach powoduje utworzenie bardziej immunogennego mikrośrodowiska nowotworu (5). Wczesne wyniki pokazują, że pomimo poprawy pCR znaczna liczba leczonych osób w dalszym ciągu nie odpowiada na leczenie lub brakuje mu długoterminowej odpowiedzi (6). Dowody te sugerują, że takie kombinatoryczne schematy często nie neutralizują wszystkich działań immunosupresyjnych, które BC wywołuje, aby przeciwstawić się CT, uniknąć przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej i postępu (7). Do chwili obecnej nierozwiązanym problemem pozostaje identyfikacja systemu umożliwiającego przewidywanie odpowiedzi na NCT oraz określenie mechanizmów oporności na leki immunosupresyjne u pacjentów z BC niereagujących na NCT.

Złożona sieć interakcji między komórkami odpornościowymi a innymi składnikami mikrośrodowiska guza powoduje znaczną niejednorodność praktyki klinicznej w odpowiedzi na opcje terapeutyczne medycyny precyzyjnej. W związku z tym coraz ważniejsze będzie rozszyfrowanie stanu funkcjonalnego, stanu metabolicznego mikrośrodowiska nowotworu u każdego pacjenta, aby przejść od terapii standardowej do leczenia zindywidualizowanego, co w przyszłości mogłoby zwiększyć przeżycie i poprawić jakość życia większej liczby osób. pacjentów z BC.