Profilo trascrizionale ed epimetabolico del carcinoma mammario con istotipo triplo negativo luminale o HER2+ o localmente avanzato in pazienti con/senza precedente storia clinica di sindrome metabolica (PROMETA)

Il cancro al seno (BC) rappresenta la malattia tumorale più comune tra le donne. In Italia, secondo il Rapporto Aiom-Airtum “Numeri Tumori 2020”, si stimano 54.976 nuovi casi nella popolazione femminile, che rappresentano il 30,3% di tutti i tumori. Sebbene l’adesione ai programmi di screening sia migliorata negli ultimi anni, la diagnosi di BC localmente avanzato rappresenta circa il 30% delle nuove diagnosi.

La terapia neo-adiuvante (NCT), che consiste nella somministrazione di farmaci chemioterapici combinati con terapie biologiche se indicate, è il gold standard nel contesto dei pazienti con BC localmente avanzato (1). Consente la downstadiazione della neoplasia primitiva in modo da poter eseguire un trattamento chirurgico conservativo anziché demolitivo. La NCT consente inoltre una valutazione prognostica basata sulla risposta ottenuta al trattamento stesso. Degno di nota, un’ampia meta-analisi condotta su 11.955 pazienti arruolati in 12 diversi studi clinici ha riportato una correlazione significativa tra l’ottenimento di una risposta patologica completa (risposta patologica completa, pCR, cioè assenza di malattia invasiva sia nella mammella che nei linfonodi) ed entrambi gli eventi -sopravvivenza libera (EFS) e sopravvivenza globale (OS) in tutti i sottotipi tumorali, anche se più pronunciata per le neoplasie HER-2 positive (EFS: HR 0,39, CI 95% 0,31-0,50; OS: HR 0,34, IC 95% 0,24-0,47) o triplo negativo (EFS: HR 0,24, CI 95% 0,18-0,33; OS: HR 0,16, IC 95% 0,11-0,25) (2). Ad oggi, circa il 30% dei pazienti con BC passa alla pCR dopo NCT (2), evidenziando così la necessità di ulteriori indagini per espandere la percentuale di questi pazienti che potrebbero beneficiare di risposte cliniche di lunga durata in seguito a tale terapia. La considerazione di una storia preesistente di sindrome metabolica potrebbe aprire nuove strade in prospettive terapeutiche e prognostiche.

Nonostante i numerosi farmaci attualmente disponibili per il TNC, la chemioterapia classica (CT) rappresenta la classe di farmaci più utilizzata. Prove crescenti mostrano che l'efficacia della CT dipende non solo dalla sua capacità di inibire o uccidere direttamente le cellule maligne, ma anche dalle caratteristiche del microambiente tumorale in termini di alterazioni metaboliche, che potrebbero influenzare la risposta antitumorale (3). Nello specifico, la morte delle cellule tumorali promossa dai farmaci citotossici provoca il rilascio di antigeni associati al cancro che, a loro volta, attivano e reclutano cellule immunitarie all'interno del tumore (4). Un recente studio italiano di fase 2, lo studio GIADA, ha dimostrato che il numero di linfociti infiltranti il ​​tumore è significativamente associato al pCR e che il trattamento chemioterapico a base di antracicline determina la creazione di un microambiente tumorale più immunogenico (5). I primi risultati mostrano che, nonostante un miglioramento della pCR, un numero considerevole di individui trattati continua a non rispondere o a non avere risposte a lungo termine (6). Questa evidenza suggerisce che tali regimi combinatori spesso non riescono a neutralizzare tutte le attività immunosoppressive che BC mette in atto per resistere alla CT, eludere la risposta immunitaria antitumorale e progredire (7). Ad oggi, l’identificazione di un sistema in grado di predire le risposte agli NCT e la delineazione dei meccanismi di resistenza immunosoppressiva nei pazienti con BC che non rispondono agli NCT rimangono questioni irrisolte.

La complessa rete di interazioni tra cellule immunitarie e altri componenti del microambiente tumorale determina una significativa eterogeneità nella pratica clinica nella risposta alle opzioni terapeutiche della medicina di precisione. Di conseguenza, sarà sempre più importante decifrare lo stato funzionale dello stato metabolico del microambiente tumorale in ciascun paziente per passare da una terapia standardizzata a un trattamento individualizzato che in futuro potrebbe aumentare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita di un numero maggiore dei pazienti con BC.