FAP-PET/CT- oder PET/MR-Produktion bei der Diagnose, Stadieneinteilung und Wirksamkeitsbewertung bösartiger Tumoren

1. Titel des Forschungsprogramms Fibroblastenaktivierungsprotein (AFP) Positronenemissionstomographie (PET)-CT- oder -MR-Produktion bei der Diagnose bösartiger Tumoren, Stadieneinteilung und therapeutische Bewertung klinischer Anwendungen.

   Anwendung.

2. Hintergrund Derzeit ist die 18F-FDG-PET eine der am häufigsten verwendeten Methoden zur Diagnose, Einstufung, Wirksamkeitsbewertung und Prognosebewertung von bösartigen Tumoren. Das Grundprinzip der 18F-FDG-PET ist der Warburg-Effekt. Allerdings hat 18F-FDG seine Grenzen, wie z. B. geringe Spezifität, niedrige Erkennungsrate von kleinen Tumoren, muzinsezernierenden epithelialen bösartigen Tumoren, Plattenepithelkarzinomen, hochdifferenzierten neuroendokrinen Tumoren, Plattenepithelkarzinomen, hochdifferenzierten neuroendokrinen Tumoren und hochdifferenzierten endokrinen Tumoren Drüsenmalignome werden unter anderem nur selten aufgenommen.

18F-FDG ist ein unspezifischer metabolischer PET-Tracer, der den Glukosestoffwechsel in bösartigen Tumoren widerspiegeln kann. Allerdings kann 18F-FDG auch von entzündlichen Läsionen, infektiösen Läsionen, gutartigen Tumoren usw. aufgenommen werden. Daher weist die 18F-FDG-Tumorbildgebung relative Einschränkungen auf. Heutzutage wandelt sich die molekulare Bildgebung von der unspezifischen zur spezifischen Radiotracer-Bildgebung. Daher sind tumorassoziierte Fibroblasten (CAFs) nach und nach zu einem neuen Forschungsschwerpunkt geworden.

Fibroblasten sind die Hauptwirtszellen in der Tumormikroumgebung und auch die wichtigsten Stromazellen solider Tumoren. Sie können mit Tumorzellen interagieren, ihre eigene Morphologie und physiologische Funktionsänderungen vornehmen und eine Vielzahl von Zytokinen, Proteasen, Adhäsionen, molekularen und unterschiedlichen exprimieren Grad der Zunahme der bösartigen Charakterisierung von Tumorzellen und das Auftreten von Tumoren, Wachstum, Blutgefäßbildung und Invasion stehen in engem Zusammenhang mit der Metastasierung. Es wurde bestätigt, dass FAP bei Melanomen, Darmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs, Lungenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs, oralem Plattenepithelkarzinom und Osteosarkom usw. exprimiert wird ist mit Tumorwachstum und -invasion verbunden. FAPα ist ein Transmembran-Glykoprotein vom Typ II, das aus einer Primärkette von 760 Aminosäuren mit einer kleinen intrazellulären Komponente oder einem kurzen zytoplasmatischen Schwanz (6 Aminosäuren), einer Transmembrankomponente (19 Aminosäuren) und einer großen extrazellulären Komponente besteht. Die Monomerform von FAPα ist inaktiv, wird jedoch durch Polymerisationsaktivität durch Polymerisationsaktivierung aktiviert, um entweder das Homodimer FAPα/FAPα oder das Heterodimer FAPα/FAPβ zu bilden. Dieses membrangebundene Protein ist einer der Schlüsselbestandteile der extrazellulären Matrix und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung oder Umgestaltung der Tumormikroumgebung. Die Fibroblasten-Aktivierungsprotein-Inhibitor-Präparation (FAPI) ist eine neuartige Sondenklasse, und die enzymatische Aktivität von FAP bietet ein neues diagnostisches und therapeutisches Ziel. Daher ist die Auswahl von FAPI zur Bekämpfung der durch tumorassoziierte Fibroblasten induzierten FAP-Überexpression zu einem neuen Forschungsschwerpunkt geworden. Derzeit wurden neue Moleküle wie FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 und andere inhibitorische Liganden entworfen, synthetisiert und In-vitro- und In-vivo-Experimente durchgeführt. Da die biologische Halbwertszeit dieser Sonden mit der physikalischen Halbwertszeit von Gallium-68 (Ga-68) übereinstimmt, werden diese Moleküle, wenn sie nach der Markierung mit Ga-68 neue Moleküle bilden, zu sehr vielversprechenden molekularen Sonden für die Forschung. PET/CT wurde nach und nach zur Untersuchung bösartiger Tumoren eingesetzt und kann zur Diagnose von Tumoren, zur klinischen Stadieneinteilung und zur Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit eingesetzt werden. PET/MRT ist in den letzten Jahren eine aufstrebende molekulare Bildgebungsmethode. Mit der Popularisierung der integrierten PET/MR-Bildgebung hat die Kombination der höheren Auflösung und Morphologie der MR-Bildgebung mit dem N-Staging und M-Staging der PET die Erkennungsrate einiger Tumoren und den Grad der Gewebeinvasion um die Läsion erheblich verbessert. In dieser Studie schlagen Forscher vor, das Fibroblastenaktivierungsprotein PET/CT und PET/MR für die Diagnose, Einstufung und Bewertung der Behandlungseffekte bösartiger Tumoren zu verwenden, um ihren tatsächlichen Wert zu bewerten und die Unzulänglichkeit der 18F-FDG-PET auszugleichen /CT.

3. Forschungsziele Untersuchung des Werts von FAPI PET/CT und PET/MR bei der Diagnose, Einstufung und Bewertung der Behandlungseffekte bösartiger Tumoren.

4. Arten des Studiendesigns, Methode der Randomisierung und Grad der Verblindung. Art des Studiendesigns: Beobachtungsstudie (prospektive Studie).

5. Kriterien für die Auswahl der Teilnehmer

• 18 Jahre ≤ 75 Jahre alt;
• Patienten mit klinischem Verdacht auf Malignität;
• Keine invasiven Tests oder Behandlungen in letzter Zeit;
• Blutbild: Leukozyten > 4×10 9/L, Neutrophile > 2×10 9/L, Hämoglobin > 90 g/L, Blutplättchen > 100×10 9/L;
• Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion >50 %;
• Lungenfunktionstests: FEV1 ≥ 1,2 l, FEV1 % ≥ 50 % und DLCO ≥ 50 %;
• Leberfunktion: Gesamtbilirubin <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); AST und ALT <1,5-fache ULN;
• Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min;
• Die Teilnehmer stimmten der Teilnahme an dieser klinischen Studie zu und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
• Gute Compliance und Verpflichtung, die Studienabläufe einzuhalten und bei der Umsetzung der gesamten Studie mitzuarbeiten;

• Sechs Monate lang keine Geburtspläne.

  6. Ausschlusskriterien für Teilnehmer

• Personen mit schweren psychiatrischen Symptomen oder Personen, die zu verwirrt sind, um an der Untersuchung teilzunehmen;
• Schwangere und potenziell schwangere Frauen, stillende Frauen;

• Diejenigen mit schlechter Compliance.

  7. Berechnen Sie auf der Grundlage statistischer Prinzipien die Anzahl der Fälle, die erforderlich sind, um den gewünschten Zweck der Studie zu erreichen. Es handelte sich um eine explorative Beobachtungsstudie und die Stichprobengröße wurde nicht auf der Grundlage statistischer Annahmen berechnet. Die Stichprobengröße wurde ursprünglich auf 60 Fälle festgelegt .

  8. Technologie-Roadmap

  9. Kriterien für den Abbruch klinischer Studien, Bestimmungen für die Beendigung klinischer Studien

  1. Erhebliche Fehler im klinischen Forschungsprotokoll oder schwerwiegende Abweichungen bei der Umsetzung des Protokolls, die die Beurteilung des Nutzens der Studie erschweren;
  2. Die Arzneimittelzulassungsbehörde, das Regierungsministerium oder die Ethikkommission haben darum gebeten, die Studie auszusetzen oder zu beenden.
  3. Umstände, unter denen andere Forscher eine Fortsetzung der Studie nicht für angemessen halten oder Schwierigkeiten damit haben.

  10. Teilnehmer-Screening-Nummer, Teilnehmernummer und Fallberichtsformular werden gepflegt. Teilnehmer-Screening-Nummer: eine 1-stellige Nummer, z. B. 1-1 für den ersten Teilnehmer; Teilnehmernummer: eine fortlaufende Nummer, z. B. 001 für den ersten Teilnehmer; Aufbewahrung des Fallberichtsformulars: Die Informationen werden vom Projektleiter oder einem anderen autorisierten Prüfer in das CRF-Formular eingegeben, und nur medizinisch qualifizierte Prüfer dürfen die ursprünglichen klinischen Bewertungs-/Sicherheitsdaten vervollständigen. Alle vom Projektleiter oder anderen autorisierten Forschern am CRF-Formular vorgenommenen Änderungen nach Eingabe der Originaldaten müssen dokumentiert werden. Für jede genehmigte Änderung der Daten sind der Name des Forschers oder eines anderen autorisierten Forschers, der sie geändert hat, das Datum der Änderung und der Grund für die Änderung (bei geringfügigen Änderungen) erforderlich.

  11. Dokumentation unerwünschter Ereignisse und Methoden zur Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, Managementmaßnahmen, Modalitäten, Zeitpunkt und Schicksal von Nachuntersuchungen 11.1 Unerwünschte Ereignisse Unerwünschtes Ereignis (UE) ist ein ungünstiges medizinisches Ereignis, das während einer klinischen Studie auftritt. Klinische Studie Jedes unerwünschte Ereignis, das während der Durchführung auftritt, sollte sorgfältig aufgezeichnet und aus Gründen der Begründung analysiert werden. Sowohl erwartete als auch unerwartete unerwünschte Ereignisse sollten wahrheitsgemäß aufgezeichnet und gemeldet werden. Unerwünschte Ereignisse sollten als Ergebnisvariablen in die statistische Analyse klinischer Studien einbezogen werden.

11.2 Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist ein Ereignis in einer klinischen Studie, das zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands führt, einschließlich tödlicher Erkrankungen oder Verletzungen, dauerhafter Defekte in der Körperstruktur oder -funktion, Krankenhausaufenthalt oder längerem Krankenhausaufenthalt oder der Notwendigkeit medizinischer Behandlung oder chirurgischer Eingriff, um dauerhafte Defekte in der Körperstruktur oder -funktion zu vermeiden. Ereignisse, die zu fetalem Leiden, zum Tod des Fötus oder zu angeborenen Anomalien oder angeborenen Defekten führen.

11.3 Meldeverfahren 11.3.1 Berichterstattung Zeitrahmen Im Falle von UE oder SAE in dieser klinischen Studie muss der Prüfer unverzüglich geeignete therapeutische Maßnahmen für den Teilnehmer ergreifen, den Hauptprüfer benachrichtigen und den zuständigen Behörden innerhalb von 24 Stunden nach Feststellung des SAE schriftlich Bericht erstatten.

11.3.2Berichterstattung Sektor Das Büro der Organisation für klinische Studien, zu der sie gehört, der Sponsor, unser Ethikkomitee sowie die Arzneimittelüberwachungs- und -managementabteilung der Provinz, der autonomen Region und der Gemeinde direkt unter der Zentralregierung, in der die Organisation für klinische Studien ihren Sitz hat , und die zuständige Abteilung für Gesundheit und Wellness.

11.3.3Berichterstattung Methoden Wenn ein SUE auftritt, füllt der Prüfer das Formular zur Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse aus und legt das Originalformular zur Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse im Aktenordner des Prüfers ab.

11.3.4Verarbeitung und Aufzeichnung Wenn ein SUE oder ein Verdacht auf SUE auftritt, bricht der Prüfer die Studie sofort ab, ergreift geeignete therapeutische Maßnahmen und benachrichtigt den Hauptprüfer und den Sponsor. Der leitende Prüfer beurteilt die Relevanz des SUE für die Studie und dokumentiert das Auftreten, die Entwicklung und die Behandlung des SUE so detailliert wie möglich auf dem Formular zur Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse, das auf dem unterzeichneten Fallberichtsformular dokumentiert wird und datiert.

11.3.5Follow-up Wenn SUE festgestellt wird, muss das Ereignis so lange verfolgt werden, bis es sich scheinbar bessert, stabilisiert oder nach Einschätzung des Hauptermittlers keine weiteren Maßnahmen mehr erfordert.

12. Statistischer Analyseplan, Definition und Auswahl von Datensätzen für die statistische Analyse 12.1Allgemeiner Ansatz Für die statistische Analyse der Daten wurde die SPSS-Software verwendet. Wenn die Daten normalverteilt waren, wurden sie als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt und mithilfe eines T-Tests bei zwei Stichproben und einer einfaktoriellen ANOVA verglichen. Wenn die Daten nicht normalverteilt waren, wurden sie als M(P5, P95) ausgedrückt und mit den Rangsummentests Mann-Whitneyu und Kruskal-WallisH verglichen. P<0,05 gilt als statistisch signifikanter Unterschied.

12.2 Analyse der primären und sekundären Studienendpunkte Die Überlebensanalyse wurde unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt, um Überlebenskurven darzustellen, und der Log-Rank-Test wurde verwendet, um Überlebensunterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.

13. Datenverwaltung und Vertraulichkeit von Informationen 13.1 Dateneingabe und -änderung Die Dateneingabe und -änderung erfolgt durch die Abteilung für Nuklearmedizin und die Datenerfassung erfolgt durch klinische Forscher unter der Aufsicht der verantwortlichen Person, die dafür verantwortlich ist die Genauigkeit, Vollständigkeit und Aktualität der gemeldeten Daten. Alle Daten sollten klar sein, um eine genaue Interpretation und Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten. Klinische Daten werden in einer Datenbank gespeichert, die passwortgeschützt sein sollte, und bei der Erstellung der Datenbank sollte ein logischer Korrekturleseprozess vorhanden sein.

Der Datenmanager ist für die Prüfung und Verwaltung der eingegebenen Daten verantwortlich. Bei Zweifeln an der Existenz von Daten sendet der Datenverwalter die entsprechende Anfrage an den Forscher, der umgehend auf die vom Datenverwalter gesendete Anfrage antwortet und der Datenverwalter die Daten bei Bedarf erneut befragen kann .

13.2 Vertraulichkeitsprogramm für Informationen von Forschungsteilnehmern Die persönlichen Daten der Teilnehmer unterliegen dem Grundsatz der Vertraulichkeit. Der Prüfer ersetzt die Identifikationsdaten der Teilnehmer durch einen Codenamen, der nicht den Namen der Teilnehmer enthält.

13.3 Vertraulichkeitsprogramm für Forschungsdaten

14. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung in der klinischen Forschung 14.1Bedingungen der Forschungseinheiten und Ausbildung des Personals Die Abteilung, in der das Forschungsvorhaben angesiedelt ist, verfügt über das entsprechende Personal, die Ausrüstung und die Erste-Hilfe-Einrichtungen; Alle Forschungsteilnehmer (einschließlich Ärzte, Krankenschwestern und andere) wurden angemessen über die Forschung geschult und alle für die Durchführung der Forschung relevanten Informationen wurden an das zuständige Personal weitergegeben; Alle Geräte verfügen über eine technische Prüfbescheinigung der technischen Überwachungsabteilung, aus der hervorgeht, dass sie in einwandfreiem Zustand ist. Während der Versuchsstudie sollten die Prüfer relativ festgelegt sein, und für den Wechsel der Prüfer in der Mitte der Studie sollten sie nach der Schulung an der Studie teilnehmen und das „Kontaktformular für Teilnehmer an klinischen Studien“ sollte erneut geändert werden.

14.2Änderungen am Pilotprogramm Alle Änderungen am Studienprotokoll, die sich auf die Durchführung der Studie, den Zweck der Studie, das Design der Studie, die Anzahl der Patientenfälle und den Ablauf der Studie usw. auswirken würden, müssen berücksichtigt werden werden als Änderungen des Studienprotokolls eingereicht, die zwischen dem Prüfer und der Ethikkommission vereinbart werden müssen, bevor sie umgesetzt werden können.

15. Studium verwandter Ethik Den Teilnehmern wird kein Honorar gezahlt und es entstehen ihnen keine Kosten. Die Studie wurde von Chinas „Measures for Ethical Review of Biomedical Research Involving Human Beings“ und internationalen ethischen Richtlinien wie der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

16. Methoden zur Teilnehmerrekrutierung und der Prozess zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung Methoden zur Teilnehmerrekrutierung: Patienten, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten, wurden von der Abteilung für Nuklearmedizin zur Aufnahme in die klinische Studie überwiesen.

Prozess der Einwilligung nach Aufklärung: Die Einwilligung nach Aufklärung sollte abgeschlossen sein, bevor der Teilnehmer der Teilnahme an der Studie zustimmt, und sollte während der gesamten Studie bestehen bleiben. Die Einverständniserklärung wurde von der Ethikkommission genehmigt und sollte von den Teilnehmern gelesen und unterschrieben werden. Der Forscher erklärt den Forschungsprozess, beantwortet Fragen der Teilnehmer und informiert die Teilnehmer über die möglichen Risiken und ihre Rechte. Teilnehmer können mit einem Familienmitglied oder Erziehungsberechtigten sprechen, bevor sie einer Teilnahme zustimmen. Der Prüfer muss die Teilnehmer darüber informieren, dass die Teilnahme an der Studie freiwillig ist und dass sie jederzeit während der Studie aus der Studie aussteigen können. Dem Studienteilnehmer kann eine Kopie der Einverständniserklärung zur Aufbewahrung ausgehändigt werden. Die Rechte und das Wohlergehen der Probanden werden geschützt und es wird betont, dass die Qualität ihrer medizinischen Versorgung durch die Verweigerung der Teilnahme an der Forschung nicht beeinträchtigt wird.

17. Erwarteter Fortschritt und Abschlusstermin der klinischen Studie 28.4.2022-31.3.2027 Screening geeigneter Teilnehmer, die sich den vom Prüfer angeordneten relevanten Untersuchungen unterzogen haben; 2027.4.1-2027.9.30 Vervollständigen Sie die statistische Analyse der experimentellen Daten.

18. Nachsorge und medizinische Maßnahmen am Ende der Studie Die Patienten werden langfristig nachbeobachtet und entsprechend unterstützt.