FAP PET/CT- eller PET/MR-produktion i diagnose, stadieinddeling og effektivitetsvurdering af maligne tumorer.

1. Titel på forskningsprogram Fibroblast activation protein(AFP) Positron Emission Tomography(PET)-CT eller -MR produktion i diagnosticering af maligne tumorer, iscenesættelse og terapeutisk evaluering af kliniske applikationer.

   Ansøgning.

2. Baggrund I øjeblikket er 18F-FDG PET en af ​​de mest almindeligt anvendte metoder til diagnose, stadieinddeling, effektvurdering og prognoseevaluering af ondartede tumorer. Grundprincippet i 18F-FDG PET er Warburg-effekten. Imidlertid har 18F-FDG sine begrænsninger, såsom lav specificitet, lav detektionsrate af små tumorer, mucin-udskillende epiteliale maligne tumorer, pladecellekarcinomer, højt differentierede neuroendokrine tumorer, pladecellekarcinomer, højt differentierede neuroendokrine endokrine tumorer og meget differentierede endokrine tumorer. kirtelmaligniteter har blandt andet lav optagelse.

18F-FDG er et ikke-specifikt metabolisk PET-sporstof, der kan afspejle glukosemetabolisme i maligne tumorer. 18F-FDG kan dog også optages af inflammatoriske læsioner, infektiøse læsioner, godartede tumorer mv. Derfor har 18F-FDG tumorbilleddannelse relative begrænsninger. I dag er molekylær billeddannelse ved at ændre sig fra ikke-specifik til specifik radiotracer-billeddannelse. Derfor er tumorassocierede fibroblaster (CAF'er) efterhånden blevet et nyt forskningshotspot.

Fibroblaster er de vigtigste værtsceller i tumormikromiljøet og er også de vigtigste stromale celler i solide tumorer, de kan interagere med tumorceller, foretage deres egen morfologi og fysiologiske funktionsændringer, udtrykke en række forskellige cytokiner, proteaser, adhæsion, molekylær, forskellige grad stigning af tumor celle malign karakterisering, og forekomsten af ​​tumor, vækst, blodkar dannelse, invasion er tæt forbundet med metastaser. Det er blevet bekræftet, at FAP kommer til udtryk i melanom, tyktarmskræft, brystkræft, bugspytkirtelkræft, mavekræft, lungekræft, spiserørskræft, ovariecancer, livmoderhalskræft, endometriecancer, oral pladecellecarcinom og osteosarkom, etc., og er forbundet med tumorvækst og invasion. FAPα er et type II transmembrant glycoprotein, bestående af en primær kæde på 760 aminosyrer med en lille intracellulær komponent eller kort cytoplasmatisk hale (6 aminosyrer), en transmembran komponent (19 aminosyrer) og en stor ekstracellulær komponent. Den monomere form af FAPα er inaktiv, men aktiveres af polymerisationsaktivitet gennem polymerisationsaktivering til dannelse af enten homodimeren FAPα/FAPα eller heterodimeren FAPα/FAPβ. Dette membranbundne protein er en af ​​nøglekomponenterne i den ekstracellulære matrix og spiller en vigtig rolle i regulering eller ombygning af tumormikromiljøet. Fibroblast activation protein inhibitor Preparation (FAPI) er en ny klasse af prober, og den enzymatiske aktivitet af FAP giver et nyt diagnostisk og terapeutisk mål. Derfor er valget af FAPI til at målrette FAP-overekspression induceret af tumorassocierede fibroblaster blevet et nyt forskningshotspot. I øjeblikket er nye molekyler såsom FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 og andre hæmmende ligander blevet designet, syntetiseret og udført in vitro og in vivo eksperimenter. Fordi den biologiske halveringstid af disse prober matcher den fysiske halveringstid af gallium-68 (Ga-68), hvis disse molekyler danner nye molekyler efter at være blevet mærket med Ga-68, bliver de nye molekyler meget lovende molekylære prober til forskning. PET/CT er gradvist blevet anvendt til undersøgelse af ondartede tumorer og kan bruges til diagnosticering af tumorer, klinisk stadieinddeling og evaluering af terapeutisk effekt. PET/MRI er en ny molekylær billeddannelsesmetode i de senere år. Med populariseringen af ​​integreret PET/MR-billeddannelse har kombinationen af ​​den højere opløsning og morfologi af MR-billeddannelse med N-stadieinddelingen og M-stadieinddelingen af ​​PET i høj grad forbedret påvisningshastigheden af ​​nogle tumorer og graden af ​​vævsinvasion omkring læsionen. I denne undersøgelse foreslår efterforskere at bruge fibroblastaktiveringsprotein PET/CT og PET/MR til diagnosticering, iscenesættelse og evaluering af behandlingseffekter af ondartede tumorer, for at evaluere dets reelle værdi og for at kompensere for insufficiensen af ​​18F-FDG PET /CT.

3. Forskningsmål At studere værdien af ​​FAPI PET/CT og PET/MR i diagnosticering, iscenesættelse og evaluering af behandlingseffekter af maligne tumorer.

4. Typer af undersøgelsesdesign, randomiseringsmetode og niveau af blinding Type af undersøgelsesdesign: observationsstudie (prospektiv undersøgelse).

5. Kriterier for udvælgelse af deltagere

• 18 år ≤ 75 år;
• Patienter med klinisk mistanke om malignitet;
• Ingen invasive tests eller behandlinger for nylig;
• Blodrutine: leukocyt > 4×10 9/L, neutrofil > 2×10 9/L, hæmoglobin > 90 g/L, blodplader > 100×10 9/L;
• Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion >50%;
• Lungefunktionstests: FEV1 ≥1,2L, FEV1% ≥50% og DLCO ≥50%;
• Leverfunktion: total bilirubin <1,5 gange øvre normalgrænse (ULN); AST og ALT <1,5 gange ULN;
• Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller glomerulær filtrationshastighed > 60 ml/min;
• Deltagerne indvilligede i at deltage i dette kliniske forsøg og underskrev en informeret samtykkeformular;
• God overholdelse og forpligtelse til at følge undersøgelsesprocedurerne og til at samarbejde om gennemførelsen af ​​hele undersøgelsen;

• Ingen fødselsplaner i seks måneder.

  6. Eksklusionskriterier for deltagere

• Dem med svære psykiatriske symptomer, eller dem, der er for forvirrede til at samarbejde med undersøgelsen;
• Gravide og potentielt gravide kvinder, ammende kvinder;

• Dem med dårlig compliance.

  7. Beregn ud fra statistiske principper antallet af tilfælde, der kræves for at opnå det ønskede formål med undersøgelsen. Dette var en eksplorativ observationsundersøgelse, og stikprøvestørrelsen blev ikke beregnet ud fra statistiske antagelser, og stikprøvestørrelsen blev oprindeligt bestemt til at være 60 tilfælde .

  8. Teknologikøreplan

  9. Kriterier for afbrydelse af kliniske undersøgelser, bestemmelser om afslutning af kliniske undersøgelser

  1. Væsentlige fejl i den kliniske forskningsprotokol eller alvorlige afvigelser i implementeringen af ​​protokollen, der gør det vanskeligt at vurdere undersøgelsens nytte;
  2. Lægemiddelregulerende myndighed, regeringsafdeling eller etisk komité bad om at suspendere eller afslutte undersøgelsen;
  3. Omstændigheder, hvor andre forskere ikke anser det for hensigtsmæssigt at fortsætte undersøgelsen eller har svært ved at gøre det.

  10. Deltagerscreeningsnummer, deltagernummer og caserapportformular bevares deltagerscreeningsnummer: et 1-følgenummer, f.eks. 1-1 for den første deltager; deltagernummer: et fortløbende nummer, f.eks. 001 for den første deltager; Opbevaring af sagsrapportformular: oplysninger indtastes i CRF-formularen af ​​projektlederen eller en anden autoriseret investigator, og kun medicinsk kvalificerede investigatorer har tilladelse til at udfylde den originale kliniske vurdering/sikkerhedsdata. Eventuelle ændringer i CRF-skemaet af projektlederen eller andre autoriserede forskere, efter at de originale data er indtastet, skal dokumenteres. Enhver ændring af data, der er blevet godkendt, kræver navnet på forskeren eller anden autoriseret forsker, der har ændret dem, datoen for ændringen og årsagen til ændringen (hvis ændringen er mindre).

  11. Dokumentation af uønskede hændelser og metoder til indberetning af alvorlige uønskede hændelser, håndteringsforanstaltninger, modaliteter, timing og skæbne for opfølgningsbesøg 11.1 Bivirkninger Bivirkninger (AE) er en ugunstig medicinsk hændelse, der opstår under et klinisk forsøg. Klinisk afprøvning Enhver uønsket hændelse, der opstår under implementeringen, skal registreres nøjagtigt og analyseres af årsager. Både forventede og uforudsete bivirkninger skal registreres og rapporteres sandfærdigt. Bivirkninger bør inkluderes som udfaldsvariable i den statistiske analyse af kliniske forsøg.

11.2 Alvorlig uønsket hændelse En alvorlig bivirkning (SAE) er en hændelse i et klinisk forsøg, der resulterer i død eller alvorlig forringelse af helbredet, herunder dødelig sygdom eller skade, permanente defekter i kropsstruktur eller funktion, hospitalsindlæggelse eller længerevarende hospitalsindlæggelse eller behov for medicinsk eller kirurgisk indgreb for at undgå permanente defekter i kropsstruktur eller funktion. Hændelser, der resulterer i føtal nød, fosterdød eller medfødte anomalier eller medfødte defekter.

11.3Rapporteringsprocedurer 11.3.1Rapportering tidsrammer I tilfælde af AE eller SAE i dette kliniske forsøg, skal investigator straks træffe passende terapeutiske foranstaltninger for deltageren, underrette hovedinvestigatoren og rapportere skriftligt til de relevante myndigheder inden for 24 timer, efter at SAE er blevet fastslået.

11.3.2Rapportering Sektor Kontoret for den kliniske forsøgsorganisation, som den tilhører, sponsoren, vores etiske komité samt lægemiddelovervågnings- og administrationsafdelingen i provinsen, den autonome region og kommunen direkte under den centrale regering, hvor den kliniske forsøgsorganisation er placeret , og den kompetente afdeling for sundhed og velvære.

11.3.3Rapportering metoder Hvis der opstår en SAE, udfylder investigator formularen til registrering af uønskede hændelser og arkiverer den originale formular til registrering af uønskede hændelser i investigatorens arkivmappe.

11.3.4Behandling og registrering Når en SAE eller mistanke om SAE opstår, stopper investigator straks forsøget og træffer passende terapeutiske foranstaltninger, underretter hovedinvestigatoren og sponsoren; hovedefterforskeren foretager en vurdering af SAE's relevans for forsøget og registrerer forekomsten, udviklingen og behandlingen af ​​SAE'en så detaljeret som muligt på Uønskede hændelsesregistreringsformularen, som er dokumenteret på Case Report Form, underskrevet og dateret.

11.3.5opfølgning Hvis SAE bestemmes, skal hændelsen følges, indtil den ser ud til at forbedre sig, stabiliseres eller, efter den primære investigators vurdering, ikke kræver opfølgning.

12. Plan for statistisk analyse, definition og udvælgelse af datasæt til statistisk analyse 12.1 Generel tilgang SPSS-software blev brugt til statistisk analyse af data. Hvis dataene var normalfordelte, blev de udtrykt som middel ± standardafvigelse og sammenlignet ved hjælp af en to-prøve t-test og envejs ANOVA. Hvis dataene ikke var normalfordelte, blev de udtrykt som M(P5, P95) og sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitneyu og Kruskal-WallisH rangsumtestene. P<0,05 betragtes som en statistisk signifikant forskel.

12.2 Analyse af primære og sekundære undersøgelses-endepunkter. Overlevelsesanalyse blev udført ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden til at plotte overlevelseskurver, og log-rank-testen blev brugt til at sammenligne overlevelsesforskelle mellem grupper.

13. Datahåndtering og fortrolighed af oplysninger 13.1Indtastning og modifikation af data Dataindtastning og modifikation vil blive foretaget af Institut for Nuklear Medicin, og dataindsamlingen vil blive udført af kliniske forskere under opsyn af den ansvarlige person, som vil være ansvarlig for nøjagtigheden, fuldstændigheden og aktualiteten af ​​de rapporterede data. Alle data skal være klare for at sikre nøjagtig fortolkning og sporbarhed. Kliniske data vil blive vedligeholdt i en database, som bør være adgangskodebeskyttet, og en logisk korrekturlæsningsproces bør være på plads, når databasen oprettes.

Dataadministratoren er ansvarlig for at gennemgå og administrere de indtastede data. I tilfælde af tvivl om eksistensen af ​​data, vil dataansvarlig sende den relevante forespørgsel til forskeren, som vil svare på forespørgslen sendt af dataansvarlig omgående, og dataansvarlig vil være i stand til at genspørge dataene, hvis det er nødvendigt .

13.2 Fortrolighedsprogram for oplysninger om forskningsdeltagere Deltagerens personlige oplysninger følger princippet om fortrolighed. Efterforskeren vil erstatte deltagernes identifikationsoplysninger med et kodenavn, der ikke indeholder deltagernes navn.

13.3 Fortrolighedsprogram for forskningsdata

14. Kvalitetskontrol og kvalitetssikring i klinisk forskning 14.1 Forhold for forskningsenheder og uddannelse af personale Den afdeling, hvori forskningsprojektet er placeret, har passende personale, udstyr og førstehjælpsfaciliteter; Alle forskningsdeltagere (inklusive læger, sygeplejersker og andre) har modtaget passende træning om forskningen, og enhver information, der er relevant for udførelsen af ​​forskningen, er blevet videregivet til det relevante personale; Alt udstyr har en teknisk inspektionsattest fra den tekniske tilsynsafdeling, der angiver, at det er i god stand; Under forsøgsstudiet bør investigatorerne være relativt faste, og ved udskiftning af investigatorer midt i undersøgelsen bør de tilslutte sig undersøgelsen efter træning, og "Clinical Trial Participant Contact Form" bør ændres igen.

14.2 Ændringer af pilotprogrammet Eventuelle ændringer af forsøgsprotokollen, der vil påvirke undersøgelsens udførelse, formålet med forsøget, forsøgets design, antallet af patienttilfælde og forsøgets flow mv. indgivet som ændringer til forsøgsprotokollen, som skal aftales mellem investigator og den etiske komité, før de kan implementeres.

15. Undersøgelse af relateret etik Deltagerne betales ikke og pådrager sig ingen omkostninger. Undersøgelsen blev udført af Kinas foranstaltninger til etisk gennemgang af biomedicinsk forskning, der involverer mennesker og internationale etiske retningslinjer såsom Helsinki-erklæringen.

16. Deltagerrekrutteringsmetoder og processen med at indhente informeret samtykke Deltagerrekrutteringsmetoder: Patienter, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, blev henvist af Nuklearmedicinsk Institut til inklusion i det kliniske studie.

Informeret samtykkeproces: Informeret samtykke skal være afsluttet, før deltageren accepterer at deltage i undersøgelsen og bør fortsætte gennem hele undersøgelsen. Formularen til informeret samtykke blev godkendt af den etiske komité og skal læses og underskrives af deltagerne. Forskeren vil forklare forskningsprocessen besvare spørgsmål fra deltagerne og informere deltagerne om de mulige risici og deres rettigheder. Deltagerne kan diskutere med et familiemedlem eller en værge, før de accepterer at deltage. Investigator skal informere deltagerne om, at deltagelse i undersøgelsen er frivillig, og at de kan trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen. En kopi af formularen til informeret samtykke kan gives til undersøgelsesdeltageren til at opbevare. Forsøgspersoners rettigheder og velfærd vil blive beskyttet, og det understreges, at kvaliteten af ​​deres lægebehandling ikke vil blive kompromitteret ved at nægte at deltage i forskning.

17. Forventet fremskridt og afslutningsdato for det kliniske studie 2022.4.28-2027.3.31 Screening af kvalificerede deltagere, som gennemgik relevante undersøgelser som arrangeret af investigator; 2027.4.1-2027.9.30 Gennemfør den statistiske analyse af de eksperimentelle data.

18. Opfølgning og medicinske tiltag ved undersøgelsens afslutning Patienterne følges op på længere sigt, og der ydes assistance i overensstemmelse hermed.