Производство FAP ПЭТ/КТ или ПЭТ/МР для диагностики, стадирования и оценки эффективности применения злокачественных опухолей

1. Название исследовательской программы: Белок активации фибробластов (АФП). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ или -МР-продукция в диагностике злокачественных опухолей, определении стадии и терапевтической оценке клинического применения.

   Приложение.

2. В настоящее время ПЭТ с 18F-ФДГ является одним из наиболее часто используемых методов диагностики, стадирования, оценки эффективности и прогноза злокачественных опухолей. Основным принципом ПЭТ с 18F-ФДГ является эффект Варбурга. Однако 18F-ФДГ имеет свои ограничения, такие как низкая специфичность, низкая частота обнаружения небольших опухолей, муцин-секретирующих эпителиальных злокачественных опухолей, плоскоклеточного рака, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей, плоскоклеточного рака, высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей и высокодифференцированных эндокринных опухолей. злокачественные новообразования желез, среди прочего, имеют низкий уровень поглощения.

18F-ФДГ представляет собой неспецифический метаболический индикатор ПЭТ, который может отражать метаболизм глюкозы в злокачественных опухолях. Однако 18F-ФДГ также может поглощаться воспалительными поражениями, инфекционными поражениями, доброкачественными опухолями и т. д. Таким образом, визуализация опухолей с помощью 18F-ФДГ имеет относительные ограничения. В настоящее время молекулярная визуализация меняется от неспецифической к специфической радиоизотопной визуализации. Таким образом, опухолеассоциированные фибробласты (CAF) постепенно стали новой горячей точкой исследований.

Фибробласты являются основными клетками-хозяевами в микроокружении опухоли, а также основными стромальными клетками солидных опухолей, они могут взаимодействовать с опухолевыми клетками, вносить изменения в собственную морфологию и физиологические функции, экспрессировать разнообразные цитокины, протеазы, адгезивные, молекулярные, различные Степень увеличения злокачественных характеристик опухолевых клеток, а также возникновение опухоли, рост, образование кровеносных сосудов, инвазия тесно связаны с метастазами. Было подтверждено, что FAP экспрессируется при меланоме, колоректальном раке, раке молочной железы, раке поджелудочной железы, раке желудка, раке легких, раке пищевода, раке яичников, раке шейки матки, раке эндометрия, плоскоклеточном раке полости рта, остеосаркоме и т. д., и связан с ростом и инвазией опухоли. FAPα представляет собой трансмембранный гликопротеин II типа, состоящий из первичной цепи из 760 аминокислот с небольшим внутриклеточным компонентом или коротким цитоплазматическим хвостом (6 аминокислот), трансмембранным компонентом (19 аминокислот) и большим внеклеточным компонентом. Мономерная форма FAPα неактивна, но активируется полимеризационной активностью посредством полимеризации-активации с образованием либо гомодимера FAPα/FAPα, либо гетеродимера FAPα/FAPβ. Этот мембраносвязанный белок является одним из ключевых компонентов внеклеточного матрикса и играет важную роль в регуляции или ремоделировании микроокружения опухоли. Препарат-ингибитор белка активации фибробластов (FAPI) представляет собой новый класс зондов, а ферментативная активность FAP обеспечивает новую диагностическую и терапевтическую мишень. Таким образом, выбор FAPI для воздействия на сверхэкспрессию FAP, индуцированную опухолеассоциированными фибробластами, стал новой горячей точкой исследований. В настоящее время разработаны, синтезированы и проведены эксперименты in vitro и in vivo новые молекулы, такие как FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 и другие ингибирующие лиганды. Поскольку биологический период полураспада этих зондов соответствует физическому периоду полураспада галлия-68 (Ga-68), если эти молекулы образуют новые молекулы после мечения Ga-68, новые молекулы становятся очень перспективными молекулярными зондами для исследований. ПЭТ/КТ постепенно стала применяться для исследования злокачественных опухолей и может использоваться для диагностики опухолей, определения клинической стадии и оценки терапевтической эффективности. ПЭТ/МРТ — новый метод молекулярной визуализации, появившийся в последние годы. С популяризацией интегрированной ПЭТ/МРТ-визуализации сочетание более высокого разрешения и морфологии МР-изображений с N-стадией и М-стадией ПЭТ значительно улучшило уровень обнаружения некоторых опухолей и степень инвазии в ткани вокруг поражения. В этом исследовании исследователи предлагают использовать белок активации фибробластов ПЭТ/КТ и ПЭТ/МР для диагностики, определения стадии и оценки эффективности лечения злокачественных опухолей, чтобы оценить его реальную ценность и восполнить недостаточность 18F-ФДГ ПЭТ. /КТ.

3. Цели исследования Изучить значение FAPI ПЭТ/КТ и ПЭТ/МР для диагностики, определения стадии и оценки эффективности лечения злокачественных опухолей.

4. Типы дизайна исследования, метод рандомизации и уровень ослепления. Тип дизайна исследования: наблюдательное исследование (проспективное исследование).

5. Критерии отбора участников

• 18 лет ≤ 75 лет;
• Пациенты с клиническим подозрением на злокачественное новообразование;
• Никаких инвазивных тестов или лечения в последнее время;
• Режим крови: лейкоциты > 4×10 9/л, нейтрофилы > 2×10 9/л, гемоглобин > 90 г/л, тромбоциты > 100×10 9/л;
• Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка >50%;
• Функциональные тесты легких: ОФВ1 ≥1,2 л, ОФВ1% ≥50% и DLCO ≥50%;
• Функция печени: общий билирубин <1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); АСТ и АЛТ <1,5 раза выше ВГН;
• Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН или скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/мин;
• Участники согласились участвовать в этом клиническом исследовании и подписали форму информированного согласия;
• Хорошее соблюдение требований и готовность следовать процедурам исследования и сотрудничать в проведении полного исследования;

• Никаких планов на роды уже полгода.

  6. Критерии исключения участников

• Лица с тяжелыми психическими симптомами или те, кто слишком сбит с толку, чтобы сотрудничать с обследованием;
• Беременные и потенциально беременные женщины, кормящие женщины;

• Те, у кого плохая комплаентность.

  7. Рассчитайте, основываясь на статистических принципах, количество случаев, необходимых для достижения желаемой цели исследования. Это было исследовательское обсервационное исследование, и размер выборки не рассчитывался на основе статистических предположений, а размер выборки первоначально был определен как 60 случаев. .

  8. Технологическая дорожная карта

  9. Критерии прекращения клинических исследований, положения о прекращении клинических исследований.

  1. Значительные ошибки в протоколе клинического исследования или серьезные отклонения в реализации протокола, затрудняющие оценку полезности исследования;
  2. Орган регулирования лекарственных средств, правительственное ведомство или комитет по этике попросили приостановить или прекратить исследование;
  3. Обстоятельства, при которых другие исследователи не считают целесообразным продолжать исследование или затрудняются это сделать.

  10. Номер скрининга участника, номер участника и форма отчета о случае сохраняются. Номер скрининга участника: порядковый номер из 1, например, 1-1 для первого участника; Номер участника: порядковый номер, например 001 для первого участника; Сохранение формы отчета о случае: информация вносится в форму CRF руководителем проекта или другим уполномоченным исследователем, и только исследователям с медицинской квалификацией разрешается заполнять первоначальные данные клинической оценки/безопасности. Любые изменения, внесенные в форму CRF руководителем проекта или другими уполномоченными исследователями после ввода исходных данных, должны быть задокументированы. Любое одобренное изменение данных потребует указания имени исследователя или другого уполномоченного исследователя, который их изменил, даты изменения и причины изменения (если изменение незначительное).

  11. Документирование нежелательных явлений и методы сообщения о серьезных нежелательных явлениях, мерах ведения, модальностях, сроках и судьбе последующих посещений. 11.1 Нежелательные явления Нежелательное явление (НЯ) – это неблагоприятное медицинское событие, возникающее во время клинического исследования. Клинические испытания Любое нежелательное явление, возникающее в ходе внедрения, должно быть достоверно зарегистрировано и проанализировано с указанием причин. Как ожидаемые, так и непредвиденные нежелательные явления должны регистрироваться и сообщаться правдиво. Нежелательные явления следует включать в качестве переменных результата в статистический анализ клинических исследований.

11.2 Серьезное нежелательное явление Серьезное нежелательное явление (СНЯ) – это событие клинического исследования, которое приводит к смерти или серьезному ухудшению здоровья, включая смертельное заболевание или травму, стойкие дефекты структуры или функции тела, госпитализацию или длительную госпитализацию, или необходимость медицинского лечения. или хирургическое вмешательство, чтобы избежать необратимых дефектов структуры или функций тела. События, которые приводят к дистрессу плода, его смерти или врожденным аномалиям или врожденным дефектам.

11.3 Процедуры отчетности 11.3.1 Отчетность Временные рамки В случае возникновения НЯ или СНЯ в данном клиническом исследовании исследователь должен немедленно принять соответствующие терапевтические меры для участника, уведомить главного исследователя и сообщить в письменном виде соответствующим органам в течение 24 часов после установления СНЯ.

11.3.2 Отчетность Сектор Офис организации клинического исследования, которому она принадлежит, спонсор, наш Комитет по этике, а также отдел надзора и управления лекарственными средствами провинции, автономного региона и муниципалитета, находящегося в непосредственном подчинении центрального правительства, где расположена организация клинического исследования. и компетентный отдел здравоохранения и благополучия.

11.3.3Отчетность методы. В случае возникновения СНЯ исследователь заполняет форму регистрации нежелательного явления и сохраняет оригинал формы регистрации нежелательного явления в папке с файлами исследователя.

11.3.4Обработка и регистрация. При возникновении СНЯ или подозрения на СНЯ исследователь немедленно прекращает исследование и принимает соответствующие терапевтические меры, уведомляет об этом главного исследователя и спонсора; Главный исследователь выносит заключение о значимости СНЯ для исследования и записывает возникновение, развитие и лечение СНЯ как можно более подробно в Форме регистрации нежелательных явлений, которая документируется в Форме отчета о случае, подписанной и датировано.

11.3.5последующие действия Если установлено СНЯ, за этим явлением необходимо следить до тех пор, пока оно не улучшится, не стабилизируется или, по мнению ведущего исследователя, не потребует дальнейшего наблюдения.

12. План статистического анализа, определение и выбор наборов данных для статистического анализа 12.1 Общий подход Для статистического анализа данных использовалось программное обеспечение SPSS. Если данные имели нормальное распределение, их выражали как среднее ± стандартное отклонение и сравнивали с использованием двухвыборочного t-критерия и однофакторного дисперсионного анализа. Если данные не были нормально распределены, их выражали как M(P5, P95) и сравнивали с использованием критериев суммы рангов Манна-Уитни и Крускала-Уоллиса. P<0,05 считается статистически значимой разницей.

12.2 Анализ первичных и вторичных конечных точек исследования Анализ выживаемости проводился с использованием метода Каплана-Мейера для построения кривых выживаемости, а для сравнения различий в выживаемости между группами использовался лог-ранговый тест.

13. Управление данными и конфиденциальность информации 13.1 Ввод и изменение данных Ввод и изменение данных будут осуществляться Департаментом ядерной медицины, а сбор данных будет осуществляться клиническими исследователями под наблюдением ответственного лица, которое будет нести ответственность за точность, полнота и своевременность представленных данных. Все данные должны быть четкими, чтобы обеспечить точную интерпретацию и прослеживаемость. Клинические данные будут храниться в базе данных, которая должна быть защищена паролем, а при создании базы данных должен быть предусмотрен логический процесс корректуры.

Менеджер данных отвечает за просмотр и управление введенными данными. В случае сомнений в существовании данных менеджер данных отправит соответствующий запрос исследователю, который оперативно ответит на запрос, отправленный менеджером данных, а менеджер данных сможет при необходимости повторно запросить данные. .

13.2 Программа конфиденциальности информации участников исследования. Личная информация участников соответствует принципу конфиденциальности. Следователь заменит идентификационную информацию участников кодовым именем, которое не содержит имени участника.

13.3 Программа конфиденциальности исследовательских данных

14. Контроль и обеспечение качества клинических исследований 14.1. Условия исследовательских подразделений и подготовка персонала. Отделение, в котором находится исследовательский проект, располагает соответствующим персоналом, оборудованием и средствами оказания первой помощи; Все участники исследования (включая врачей, медсестер и других) прошли соответствующую подготовку по исследованию, и любая информация, имеющая отношение к проведению исследования, была передана соответствующему персоналу; Все оборудование имеет акт технического осмотра отдела технического надзора, подтверждающий его исправность; Во время исследования исследователи должны быть относительно фиксированными, а для смены исследователей в середине исследования они должны присоединиться к исследованию после обучения, а «Контактную форму участника клинического исследования» следует изменить снова.

14.2. Изменения в пилотной программе. Любые изменения в протоколе исследования, которые могут повлиять на проведение исследования, цель исследования, дизайн исследования, количество случаев пациентов, ход исследования и т. д., должны быть зарегистрированы. представлены как поправки к протоколу исследования, которые должны быть согласованы исследователем и Комитетом по этике, прежде чем они могут быть реализованы.

15. Изучение сопутствующей этики. Участники не получают вознаграждения и не несут никаких затрат. Исследование было проведено в соответствии с китайскими мерами по этической экспертизе биомедицинских исследований с участием людей и международными этическими руководящими принципами, такими как Хельсинкская декларация.

16. Методы набора участников и процесс получения информированного согласия. Методы набора участников: Пациенты, соответствующие критериям включения/исключения, были направлены отделением ядерной медицины для включения в клиническое исследование.

Процесс информированного согласия: Информированное согласие должно быть оформлено до того, как участник согласится участвовать в исследовании, и должно продолжаться на протяжении всего исследования. Форма информированного согласия была согласована Комитетом по этике и должна быть прочитана и подписана участниками. Исследователь объяснит процесс исследования, ответит на вопросы участников и проинформирует участников о возможных рисках и их правах. Участники могут обсудить это с членом семьи или опекуном, прежде чем дать согласие на участие. Исследователь должен сообщить участникам, что участие в исследовании является добровольным и что они могут выйти из исследования в любой момент во время исследования. Копия формы информированного согласия может быть предоставлена ​​участнику исследования на хранение. Права и благополучие субъектов будут защищены, и подчеркивается, что качество их медицинского обслуживания не будет поставлено под угрозу отказом от участия в исследовании.

17. Ожидаемый ход и дата завершения клинического исследования 2022.4.28-2027.3.31. Отбор подходящих участников, прошедших соответствующие обследования по назначению исследователя; 2027.4.1-2027.9.30 Завершить статистический анализ экспериментальных данных.

18. Последующее наблюдение и медицинские меры по окончании исследования. Пациенты наблюдаются на долгосрочной основе и им оказывается соответствующая помощь.