FAP PET/CT- of PET/MR-productie bij de diagnose, stadiëring en beoordeling van de werkzaamheid van kwaadaardige tumoren

1. Titel onderzoeksprogramma Fibroblastactiveringseiwit (AFP) Positron Emissie Tomografie (PET)-CT of -MR productie bij de diagnose van kwaadaardige tumoren, stadiëring en therapeutische evaluatie van klinische toepassingen.

   Sollicitatie.

2. Achtergrond Momenteel is 18F-FDG PET een van de meest gebruikte methoden voor diagnose, stadiëring, beoordeling van de werkzaamheid en evaluatie van de prognose van kwaadaardige tumoren. Het basisprincipe van 18F-FDG PET is het Warburg-effect. 18F-FDG heeft echter zijn beperkingen, zoals een lage specificiteit, een laag detectiepercentage van kleine tumoren, mucine-uitscheidende kwaadaardige epitheliale tumoren, plaveiselcelcarcinomen, sterk gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren, plaveiselcelcarcinomen, sterk gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren en sterk gedifferentieerde endocriene tumoren. Onder andere kliermaligniteiten hebben een lage opname.

18F-FDG is een niet-specifieke metabolische PET-tracer die het glucosemetabolisme in kwaadaardige tumoren kan weerspiegelen. 18F-FDG kan echter ook worden opgenomen door inflammatoire laesies, infectieuze laesies, goedaardige tumoren, enz. Daarom heeft 18F-FDG-tumorbeeldvorming relatieve beperkingen. Tegenwoordig verandert moleculaire beeldvorming van niet-specifieke naar specifieke radiotracerbeeldvorming. Daarom zijn tumor-geassocieerde fibroblasten (CAF's) geleidelijk een nieuwe onderzoekshotspot geworden.

Fibroblasten zijn de belangrijkste gastheercellen in de micro-omgeving van de tumor en zijn ook de belangrijkste stromale cellen van solide tumoren. Ze kunnen interageren met tumorcellen, hun eigen morfologie en fysiologische functieveranderingen maken, een verscheidenheid aan cytokinen, proteasen, adhesie, moleculaire, verschillende expressies tot expressie brengen. mate toename van de kwaadaardige karakterisering van tumorcellen, en het optreden van tumor, groei, vorming van bloedvaten, invasie is nauw verwant aan metastase. Er is bevestigd dat FAP tot expressie komt bij melanoom, colorectale kanker, borstkanker, pancreaskanker, maagkanker, longkanker, slokdarmkanker, eierstokkanker, baarmoederhalskanker, endometriumkanker, oraal plaveiselcelcarcinoom en osteosarcoom, enz., en wordt geassocieerd met tumorgroei en invasie. FAPα is een type II transmembraanglycoproteïne, bestaande uit een primaire keten van 760 aminozuren met een kleine intracellulaire component of korte cytoplasmatische staart (6 aminozuren), een transmembraancomponent (19 aminozuren) en een grote extracellulaire component. De monomere vorm van FAPα is inactief maar wordt geactiveerd door polymerisatieactiviteit door middel van polymerisatie-activatie om ofwel het homodimeer FAPα/FAPα of het heterodimeer FAPα/FAPβ te vormen. Dit membraangebonden eiwit is een van de belangrijkste componenten van de extracellulaire matrix en speelt een belangrijke rol bij het reguleren of hermodelleren van de micro-omgeving van de tumor. Fibroblastactivatie-eiwitremmervoorbereiding (FAPI) is een nieuwe klasse van probes en de enzymatische activiteit van FAP biedt een nieuw diagnostisch en therapeutisch doelwit. Daarom is de selectie van FAPI om zich te richten op FAP-overexpressie veroorzaakt door tumor-geassocieerde fibroblasten een nieuwe onderzoekshotspot geworden. Momenteel zijn nieuwe moleculen zoals FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 en andere remmende liganden ontworpen, gesynthetiseerd en uitgevoerd in vitro en in vivo experimenten. Omdat de biologische halfwaardetijd van deze sondes overeenkomt met de fysieke halfwaardetijd van gallium-68 (Ga-68), worden de nieuwe moleculen, als deze moleculen nieuwe moleculen vormen nadat ze zijn gelabeld met Ga-68, zeer veelbelovende moleculaire sondes voor onderzoek. PET/CT is geleidelijk toegepast op het onderzoek van kwaadaardige tumoren en kan worden gebruikt voor de diagnose van tumoren, klinische stadiëring en evaluatie van de therapeutische werkzaamheid. PET/MRI is de laatste jaren een opkomende moleculaire beeldvormingsmethode. Met de popularisering van geïntegreerde PET/MR-beeldvorming heeft de combinatie van de hogere resolutie en morfologie van MR-beeldvorming met de N-stadiëring en M-stadiëring van PET de detectiesnelheid van sommige tumoren en de mate van weefselinvasie rond de laesie aanzienlijk verbeterd. In deze studie stellen onderzoekers voor om fibroblastactiveringseiwit PET/CT en PET/MR te gebruiken voor de diagnose, stadiëring en evaluatie van behandelingseffecten van kwaadaardige tumoren, om de werkelijke waarde ervan te evalueren en om de insufficiëntie van 18F-FDG PET te compenseren. /CT.

3. Onderzoeksdoelstellingen Het bestuderen van de waarde van FAPI PET/CT en PET/MR bij het diagnosticeren, stadiëren en evalueren van de behandelingseffecten van kwaadaardige tumoren.

4. Soorten onderzoeksopzet, wijze van randomisatie en mate van blindering. Type onderzoeksopzet: observationeel onderzoek (prospectief onderzoek).

5. Criteria voor selectie van deelnemers

• 18 jaar ≤ 75 jaar;
• Patiënten met een klinisch vermoeden van maligniteit;
• Geen invasieve tests of behandelingen recentelijk;
• Bloedroutine: leukocyten > 4×10 9/l, neutrofielen > 2×10 9/l, hemoglobine > 90g/l, bloedplaatjes > 100×10 9/l;
• Hartfunctie: ejectiefractie van het linkerventrikel >50%;
• Longfunctietests: FEV1 ≥1,2L, FEV1% ≥50% en DLCO ≥50%;
• Leverfunctie: totaal bilirubine <1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); AST en ALT <1,5 maal ULN;
• Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 maal ULN, of glomerulaire filtratiesnelheid > 60 ml/min;
• Deelnemers stemden ermee in om deel te nemen aan deze klinische proef en ondertekenden een geïnformeerde toestemmingsformulier;
• Goede naleving en inzet om de onderzoeksprocedures te volgen en mee te werken aan de uitvoering van het volledige onderzoek;

• Geen geboorteplannen gedurende zes maanden.

  6. Uitsluitingscriteria voor deelnemers

• Degenen met ernstige psychiatrische symptomen, of degenen die te verward zijn om mee te werken aan het onderzoek;
• Zwangere en mogelijk zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven;

• Degenen met een slechte naleving.

  7. Bereken op basis van statistische principes het aantal gevallen dat nodig is om het gewenste doel van het onderzoek te bereiken. Dit was een verkennend observationeel onderzoek en de steekproefomvang werd niet berekend op basis van statistische aannames, en de steekproefomvang werd aanvankelijk vastgesteld op 60 gevallen .

  8. Technologie-roadmap

  9. Criteria voor het beëindigen van klinische onderzoeken, bepalingen voor het beëindigen van klinische onderzoeken

  1. Significante fouten in het klinische onderzoeksprotocol of ernstige afwijkingen in de implementatie van het protocol die het moeilijk maken om het nut van het onderzoek te beoordelen;
  2. De regelgevende instantie voor geneesmiddelen, het overheidsdepartement of de ethische commissie heeft gevraagd om het onderzoek op te schorten of te beëindigen;
  3. Omstandigheden waarin andere onderzoekers het niet opportuun vinden om het onderzoek voort te zetten of dit moeilijk vinden.

  10. Het screeningsnummer van de deelnemer, het deelnemersnummer en het casusrapportformulier blijven behouden. Screeningnummer van de deelnemer: een 1-volgnummer, bijvoorbeeld 1-1 voor de eerste deelnemer; deelnemernummer: een volgnummer, bijvoorbeeld 001 voor de eerste deelnemer; Bewaren van casusrapportformulieren: informatie wordt door de projectleider of een andere geautoriseerde onderzoeker in het CRF-formulier ingevoerd, en alleen medisch gekwalificeerde onderzoekers mogen de originele klinische beoordeling/veiligheidsgegevens invullen. Eventuele wijzigingen die door de projectleider of andere geautoriseerde onderzoekers in het CRF-formulier worden aangebracht nadat de originele gegevens zijn ingevoerd, moeten worden gedocumenteerd. Voor elke wijziging van gegevens die is goedgekeurd, is de naam vereist van de onderzoeker of een andere geautoriseerde onderzoeker die de gegevens heeft gewijzigd, de datum van de wijziging en de reden voor de wijziging (als de wijziging klein is).

  11. Documentatie van bijwerkingen en methoden voor het melden van ernstige bijwerkingen, beheersmaatregelen, modaliteiten, timing en lot van vervolgbezoeken 11.1 Bijwerkingen Bijwerkingen zijn een ongunstig medisch voorval dat optreedt tijdens een klinische proef. Klinische proef Elke bijwerking die zich tijdens de implementatie voordoet, moet getrouw worden geregistreerd en om redenen worden geanalyseerd. Zowel verwachte als onverwachte bijwerkingen moeten naar waarheid worden geregistreerd en gerapporteerd. Bijwerkingen moeten als uitkomstvariabelen worden opgenomen in de statistische analyse van klinische onderzoeken.

11.2Ernstige bijwerking Een ernstige bijwerking (SAE) is een gebeurtenis uit een klinische proef die de dood of ernstige verslechtering van de gezondheid tot gevolg heeft, waaronder dodelijke ziekte of letsel, permanente defecten in de lichaamsstructuur of -functie, ziekenhuisopname of langdurige ziekenhuisopname, of de noodzaak van medische behandeling. of chirurgische ingreep om permanente defecten in de lichaamsstructuur of -functie te voorkomen. Gebeurtenissen die resulteren in foetale nood, foetale dood of aangeboren afwijkingen of aangeboren afwijkingen.

11.3Rapportageprocedures 11.3.1Rapportage tijdsbestekken In het geval van een AE of SAE in deze klinische proef, moet de onderzoeker onmiddellijk passende therapeutische maatregelen voor de deelnemer nemen, de hoofdonderzoeker op de hoogte stellen en binnen 24 uur schriftelijk rapporteren aan de bevoegde autoriteiten zodra SAE is vastgesteld.

11.3.2Rapportage Sector Het kantoor van de klinische proeforganisatie waartoe het behoort, de sponsor, onze Ethische Commissie, evenals de afdeling geneesmiddelentoezicht en -beheer van de provincie, de autonome regio en de gemeente die direct onder de centrale overheid valt waar de klinische proeforganisatie is gevestigd , en de bevoegde afdeling van gezondheid en welzijn.

11.3.3Rapportage Methoden Als er zich een SAE voordoet, vult de onderzoeker het Bijwerkingenregistratieformulier in en bewaart het originele Bijwerkingenregistratieformulier in de dossiermap van de onderzoeker.

11.3.4Verwerking en vastleggen Wanneer er zich een SAE of een vermoedelijke SAE voordoet, stopt de onderzoeker onmiddellijk met het onderzoek en neemt passende therapeutische maatregelen, waarbij hij de hoofdonderzoeker en de sponsor op de hoogte stelt; de hoofdonderzoeker oordeelt over de relevantie van de SAE voor het onderzoek en legt het optreden, de ontwikkeling en de behandeling van de SAE zo gedetailleerd mogelijk vast op het Adverse Event Record Form, dat is gedocumenteerd op het Case Report Form, ondertekend en gedateerd.

11.3.5follow-up Als SAE wordt vastgesteld, moet de gebeurtenis worden gevolgd totdat deze lijkt te verbeteren, stabiliseert of, naar het oordeel van de hoofdonderzoeker, geen follow-up meer vereist.

12. Statistisch analyseplan, definitie en selectie van datasets voor statistische analyse 12.1 Algemene aanpak Voor de statistische analyse van gegevens werd SPSS-software gebruikt. Als de gegevens normaal verdeeld waren, werden ze uitgedrukt als gemiddelde ± standaarddeviatie en vergeleken met behulp van een t-test met twee steekproeven en eenrichtings-ANOVA. Als de gegevens niet normaal verdeeld waren, werden ze uitgedrukt als M(P5, P95) en vergeleken met behulp van de Mann-Whitneyu en Kruskal-WallisH rangsomtests. P<0,05 wordt als een statistisch significant verschil beschouwd.

12.2 Analyse van primaire en secundaire eindpunten van het onderzoek Overlevingsanalyse werd uitgevoerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode om overlevingscurven uit te zetten, en de log-rank-test werd gebruikt om overlevingsverschillen tussen groepen te vergelijken.

13. Gegevensbeheer en vertrouwelijkheid van informatie 13.1Invoer en wijziging van gegevens De invoer en wijziging van gegevens zullen worden gedaan door de Afdeling Nucleaire Geneeskunde, en de gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door klinische onderzoekers onder supervisie van de verantwoordelijke persoon, die verantwoordelijk zal zijn voor de nauwkeurigheid, volledigheid en tijdigheid van de gerapporteerde gegevens. Alle gegevens moeten duidelijk zijn om een ​​nauwkeurige interpretatie en traceerbaarheid te garanderen. Klinische gegevens zullen worden bijgehouden in een database, die met een wachtwoord moet worden beveiligd, en er moet een logisch proefleesproces plaatsvinden wanneer de database wordt gemaakt.

De Data Manager is verantwoordelijk voor het beoordelen en beheren van de ingevoerde gegevens. Bij twijfel over het bestaan ​​van data zal de datamanager de juiste vraag naar de onderzoeker sturen, die snel zal reageren op de door de datamanager gestuurde vraag, en zal de datamanager indien nodig de data opnieuw kunnen bevragen. .

13.2Vertrouwelijkheidsprogramma voor informatie van onderzoeksdeelnemers De persoonlijke informatie van de deelnemer volgt het principe van vertrouwelijkheid. De onderzoeker zal de identificerende informatie van de deelnemers vervangen door een codenaam die niet de naam van de deelnemer bevat.

13.3Vertrouwelijkheidsprogramma voor onderzoeksgegevens

14. Kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging in klinisch onderzoek 14.1 Voorwaarden van onderzoekseenheden en opleiding van personeel De afdeling waar het onderzoeksproject zich bevindt, beschikt over het juiste personeel, materieel en eerstehulpfaciliteiten; Alle onderzoeksdeelnemers (inclusief artsen, verpleegkundigen en anderen) hebben een passende training over het onderzoek gekregen en alle informatie die relevant is voor de uitvoering van het onderzoek is doorgegeven aan het relevante personeel; Alle apparatuur heeft een technisch keuringscertificaat van de afdeling technisch toezicht, waaruit blijkt dat het in goede staat verkeert; Tijdens het proefonderzoek moeten de onderzoekers relatief gefixeerd zijn, en als er tijdens het onderzoek van onderzoeker wordt gewisseld, moeten zij na de training aan het onderzoek deelnemen, en moet het "Contactformulier voor deelnemers aan het klinische onderzoek" opnieuw worden gewijzigd.

14.2 Wijzigingen in het proefprogramma Alle wijzigingen in het onderzoeksprotocol die van invloed zijn op de uitvoering van het onderzoek, het doel van het onderzoek, de opzet van het onderzoek, het aantal patiëntengevallen en de stroom van het onderzoek, etc., moeten worden ingediend als wijzigingen in het onderzoeksprotocol, waarover overeenstemming moet worden bereikt door de onderzoeker en de Ethische Commissie voordat ze kunnen worden geïmplementeerd.

15. Onderzoek naar gerelateerde ethiek Deelnemers worden niet betaald en maken geen kosten. Het onderzoek werd uitgevoerd door China's Measures for Ethical Review of Biomedical Research Involving Human Beings en internationale ethische richtlijnen zoals de Verklaring van Helsinki.

16. Rekruteringsmethoden van deelnemers en het proces voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming. Rekruteringsmethoden van deelnemers: Patiënten die aan de inclusie-/uitsluitingscriteria voldeden, werden door de afdeling Nucleaire Geneeskunde verwezen voor opname in de klinische studie.

Proces van geïnformeerde toestemming: Geïnformeerde toestemming moet worden voltooid voordat de deelnemer ermee instemt deel te nemen aan het onderzoek en moet gedurende het hele onderzoek worden voortgezet. Het geïnformeerde toestemmingsformulier is overeengekomen door de ethische commissie en moet door de deelnemers worden gelezen en ondertekend. De onderzoeker zal het onderzoeksproces uitleggen, vragen van deelnemers beantwoorden en deelnemers informeren over de mogelijke risico's en hun rechten. Deelnemers kunnen met een familielid of voogd overleggen voordat zij akkoord gaan met deelname. De onderzoeker moet de deelnemers informeren dat deelname aan het onderzoek vrijwillig is en dat zij zich op elk moment tijdens het onderzoek uit het onderzoek kunnen terugtrekken. Een kopie van het geïnformeerde toestemmingsformulier kan aan de onderzoeksdeelnemer worden verstrekt om te bewaren. De rechten en het welzijn van proefpersonen zullen worden beschermd en er wordt benadrukt dat de kwaliteit van hun medische zorg niet in gevaar zal komen door de weigering om deel te nemen aan onderzoek.

17. Verwachte voortgang en voltooiingsdatum van de klinische studie 2022/4/28-2027/3/31 Screening van in aanmerking komende deelnemers, die relevante onderzoeken hebben ondergaan zoals geregeld door de onderzoeker; 2027.4.1-2027.9.30 Voltooi de statistische analyse van de experimentele gegevens.

18. Follow-up en medische maatregelen aan het einde van het onderzoek Patiënten worden langdurig gevolgd en overeenkomstig geholpen.