Produkce FAP PET/CT nebo PET/MR v diagnostice, stagingu a hodnocení účinnosti aplikací zhoubných nádorů

1. Název výzkumného programu Fibroblastový aktivační protein (AFP) Produkce pozitronové emisní tomografie (PET)-CT nebo -MR v diagnostice zhoubných nádorů, stagingu a terapeutickém hodnocení klinických aplikací.

   Aplikace.

2. Pozadí V současné době je 18F-FDG PET jednou z nejčastěji používaných metod pro diagnostiku, staging, hodnocení účinnosti a hodnocení prognózy maligních nádorů. Základním principem 18F-FDG PET je Warburgův efekt. 18F-FDG má však svá omezení, jako je nízká specificita, nízká míra detekce malých nádorů, epiteliální maligní nádory vylučující mucin, spinocelulární karcinomy, vysoce diferencované neuroendokrinní nádory, spinocelulární karcinomy, vysoce diferencované neuroendokrinní nádory a vysoce diferencované endokrinní nádory. malignity žláz, mimo jiné, mají nízký příjem.

18F-FDG je nespecifický metabolický PET indikátor, který může odrážet metabolismus glukózy u maligních nádorů. 18F-FDG však mohou vychytávat i zánětlivé léze, infekční léze, benigní nádory atd. Zobrazování nádoru 18F-FDG má proto relativní omezení. V současné době se molekulární zobrazování mění z nespecifického na specifické zobrazování pomocí radioaktivního indikátoru. Proto se fibroblasty spojené s nádorem (CAF) postupně staly novým aktivním bodem výzkumu.

Fibroblasty jsou hlavní hostitelské buňky v nádorovém mikroprostředí a jsou také hlavními stromálními buňkami solidních nádorů, mohou interagovat s nádorovými buňkami, vytvářet vlastní morfologické a fyziologické funkční změny, exprimovat různé cytokiny, proteázy, adheze, molekulární, různé stupně zvýšení maligní charakterizace nádorových buněk a výskyt nádoru, růst, tvorba krevních cév, invaze úzce souvisí s metastázami. Bylo potvrzeno, že FAP je exprimován u melanomu, kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, karcinomu slinivky břišní, karcinomu žaludku, karcinomu plic, karcinomu jícnu, karcinomu vaječníků, karcinomu děložního čípku, karcinomu endometria, karcinomu skvamózních buněk ústní dutiny a osteosarkomu atd., a je spojena s růstem a invazí nádorů. FAPα je transmembránový glykoprotein typu II, který se skládá z primárního řetězce 760 aminokyselin s malou intracelulární složkou nebo krátkým cytoplazmatickým koncem (6 aminokyselin), transmembránové složky (19 aminokyselin) a velké extracelulární složky. Monomerní forma FAPa je neaktivní, ale je aktivována polymerační aktivitou prostřednictvím aktivace polymerace za vzniku buď homodimeru FAPa/FAPa nebo heterodimeru FAPa/FAPp. Tento protein vázaný na membránu je jednou z klíčových složek extracelulární matrix a hraje důležitou roli v regulaci nebo remodelaci mikroprostředí nádoru. Přípravek inhibitoru aktivačního proteinu fibroblastů (FAPI) je nová třída sond a enzymatická aktivita FAP poskytuje nový diagnostický a terapeutický cíl. Proto se výběr FAPI za účelem cílené nadměrné exprese FAP indukované fibroblasty spojenými s nádorem stal novým výzkumným hotspotem. V současné době byly navrženy, syntetizovány a prováděny in vitro a in vivo experimenty nové molekuly jako FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 a další inhibiční ligandy. Protože biologický poločas těchto sond odpovídá fyzikálnímu poločasu gallia-68 (Ga-68), pokud tyto molekuly po označení Ga-68 vytvoří nové molekuly, stanou se nové molekuly velmi slibnými molekulárními sondami pro výzkum. PET/CT se postupně používá při vyšetřování zhoubných nádorů a lze jej využít pro diagnostiku nádorů, klinický staging a hodnocení terapeutické účinnosti. PET/MRI je v posledních letech rozvíjející se metodou molekulárního zobrazování. S popularizací integrovaného PET/MR zobrazování, kombinací vyššího rozlišení a morfologie MR zobrazení s N-stagingem a M-stagingem PET se výrazně zlepšila míra detekce některých nádorů a stupeň tkáňové invaze kolem léze. V této studii výzkumníci navrhují použít fibroblastový aktivační protein PET/CT a PET/MR pro diagnostiku, stanovení stadia a hodnocení léčebných účinků maligních nádorů, aby zhodnotili jeho skutečnou hodnotu a nahradili nedostatečnost 18F-FDG PET. /CT.

3. Cíle výzkumu Studovat hodnotu FAPI PET/CT a PET/MR při diagnostice, stagingu a hodnocení účinků léčby maligních nádorů.

4. Typy designu studie, metoda randomizace a úroveň zaslepení Typ designu studie: observační studie (prospektivní studie).

5. Kritéria pro výběr účastníků

• 18 let ≤ 75 let;
• Pacienti s klinickým podezřením na malignitu;
• V poslední době žádné invazivní testy nebo léčby;
• Krevní rutina: leukocyty > 4×10 9/l, neutrofil > 2×10 9/l, hemoglobin > 90 g/l, krevní destičky > 100×10 9/l;
• Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory >50 %;
• Testy funkce plic: FEV1 ≥1,2 l, FEV1 % ≥50 % a DLCO ≥50 %;
• Funkce jater: celkový bilirubin <1,5násobek horní hranice normy (ULN); AST a ALT <1,5krát ULN;
• Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo rychlost glomerulární filtrace > 60 ml/min;
• Účastníci souhlasili s účastí na tomto klinickém hodnocení a podepsali informovaný souhlas;
• Dobrý soulad a závazek dodržovat studijní postupy a spolupracovat při provádění celé studie;

• Žádné porodní plány po dobu šesti měsíců.

  6. Kritéria vyloučení účastníků

• Ti s vážnými psychiatrickými příznaky nebo ti, kteří jsou příliš zmatení, aby spolupracovali při vyšetření;
• Těhotné a potenciálně těhotné ženy, kojící ženy;

• Ti se špatným dodržováním.

  7. Vypočítejte na základě statistických principů počet případů potřebný k dosažení požadovaného účelu studie Jednalo se o průzkumnou observační studii a velikost vzorku nebyla vypočtena na základě statistických předpokladů a velikost vzorku byla původně stanovena na 60 případů. .

  8. Technologická mapa

  9. Kritéria pro ukončení klinických studií, ustanovení pro ukončení klinických studií

  1. Významné chyby v protokolu klinického výzkumu nebo závažné odchylky v implementaci protokolu, které znesnadňují posouzení užitečnosti studie;
  2. Úřad pro regulaci léčiv, vládní oddělení nebo etická komise požádaly o pozastavení nebo ukončení studie;
  3. Okolnosti, kdy jiní badatelé nepovažují za vhodné pokračovat ve studii nebo je to pro ně obtížné.

  10. Číslo prověřování účastníka, číslo účastníka a formulář zprávy o případu jsou udržovány Číslo prověřování účastníka: 1-sekvenční číslo, např. 1-1 pro prvního účastníka; Číslo účastníka: pořadové číslo, např. 001 pro prvního účastníka; Uchovávání formuláře kazuistiky: informace zadává do formuláře CRF vedoucí projektu nebo jiný oprávněný zkoušející a pouze lékařsky kvalifikovaní zkoušející mohou vyplnit původní klinické hodnocení/bezpečnostní údaje. Jakékoli změny provedené ve formuláři CRF vedoucím projektu nebo jinými pověřenými výzkumníky po zadání původních údajů je třeba zdokumentovat. Jakákoli změna údajů, která byla schválena, bude vyžadovat jméno výzkumníka nebo jiného oprávněného výzkumníka, který je upravil, datum úpravy a důvod úpravy (pokud je změna nepodstatná).

  11. Dokumentace nežádoucích příhod a způsoby hlášení závažných nežádoucích příhod, léčebná opatření, modality, načasování a osud následných návštěv 11.1 Nežádoucí příhody Nežádoucí příhoda (AE) je nepříznivá lékařská příhoda, ke které dojde během klinického hodnocení. Klinická studie Jakákoli nežádoucí příhoda, ke které dojde během implementace, by měla být věrně zaznamenána a z důvodů analyzována. Očekávané i neočekávané nežádoucí příhody by měly být zaznamenávány a hlášeny pravdivě. Nežádoucí účinky by měly být zahrnuty jako výstupní proměnné do statistické analýzy klinických studií.

11.2 Závažná nežádoucí příhoda Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je příhoda z klinického hodnocení, která má za následek smrt nebo vážné zhoršení zdravotního stavu, včetně smrtelného onemocnění nebo zranění, trvalých poruch tělesné stavby nebo funkce, hospitalizace nebo prodloužené hospitalizace nebo potřeby lékařského ošetření. nebo chirurgický zákrok, aby se předešlo trvalým defektům tělesné struktury nebo funkce. Události, které mají za následek úzkost plodu, smrt plodu nebo vrozené anomálie nebo vrozené vady.

11.3 Postupy hlášení 11.3.1 Hlášení časové rámce V případě AE nebo SAE v tomto klinickém hodnocení, zkoušející okamžitě přijme vhodná terapeutická opatření pro účastníka, uvědomí hlavního zkoušejícího a písemně podá zprávu příslušným orgánům do 24 hodin od určení SAE.

11.3.2 Hlášení Sektor Kancelář organizace klinického hodnocení, ke které patří, zadavatel, naše Etická komise, jakož i oddělení dohledu a řízení léčiv provincie, autonomního regionu a obce přímo podřízenou ústřední vládě, kde se organizace klinického hodnocení nachází a příslušné oddělení zdraví a wellness.

11.3.3 Podávání zpráv metody Pokud se objeví SAE, vyšetřovatel vyplní formulář záznamu o nežádoucí příhodě a založí původní formulář záznamu o nežádoucí příhodě do složky vyšetřovatele.

11.3.4 Zpracování a záznam Když se objeví SAE nebo podezření na SAE, zkoušející okamžitě zastaví studii a přijme vhodná terapeutická opatření, informuje hlavního zkoušejícího a zadavatele; hlavní zkoušející posoudí relevanci SAE pro studii a zaznamená výskyt, vývoj a léčbu SAE co nejpodrobněji na formuláři záznamu o nežádoucí příhodě, který je zdokumentován na formuláři hlášení případu, podepsaný a datováno.

11.3.5 následná kontrola Je-li zjištěna SAE, událost musí být sledována, dokud se nezlepší, stabilizuje se nebo podle úsudku hlavního zkoušejícího nevyžaduje další sledování.

12. Plán statistické analýzy, definice a výběr datových souborů pro statistickou analýzu 12.1 Obecný přístup Pro statistickou analýzu dat byl použit software SPSS. Pokud byla data normálně distribuována, byla vyjádřena jako průměr ± standardní odchylka a porovnána pomocí dvouvzorkového t-testu a jednocestné ANOVA. Pokud data nebyla normálně distribuována, byla vyjádřena jako M(P5, P95) a porovnána pomocí Mann-Whitneyu a Kruskal-WallisH rank sum testů. P<0,05 se považuje za statisticky významný rozdíl.

12.2 Analýza primárních a sekundárních koncových bodů studie Analýza přežití byla provedena pomocí Kaplan-Meierovy metody k vynesení křivek přežití a k porovnání rozdílů v přežití mezi skupinami byl použit log-rank test.

13. Správa dat a důvěrnost informací 13.1Zadávání a úprava dat Zadávání a úpravy dat bude provádět Klinika nukleární medicíny a sběr dat budou provádět kliničtí výzkumníci pod dohledem odpovědné osoby, která bude odpovědná za přesnost, úplnost a aktuálnost vykazovaných údajů. Všechny údaje by měly být jasné, aby byla zajištěna přesná interpretace a sledovatelnost. Klinická data budou uchovávána v databázi, která by měla být chráněna heslem, a při vytváření databáze by měl být zaveden logický proces korektury.

Správce dat je zodpovědný za kontrolu a správu zadaných dat. V případě pochybností o existenci údajů zašle správce údajů příslušný dotaz výzkumníkovi, který na dotaz zaslaný správcem údajů neprodleně odpoví a správce údajů se bude moci v případě potřeby znovu dotazovat .

13.2 Program důvěrnosti informací o účastnících výzkumu Osobní údaje účastníka se řídí zásadou důvěrnosti. Vyšetřovatel nahradí identifikační údaje účastníků kódovým jménem, ​​které neobsahuje jména účastníků.

13.3 Program důvěrnosti pro výzkumná data

14. Kontrola kvality a zajišťování kvality v klinickém výzkumu 14.1 Podmínky výzkumných jednotek a školení personálu Oddělení, ve kterém se výzkumný projekt nachází, má odpovídající personál, vybavení a zařízení pro první pomoc; Všichni účastníci výzkumu (včetně lékařů, sester a dalších) prošli odpovídajícím školením o výzkumu a veškeré informace související s prováděním výzkumu byly předány příslušnému personálu; Veškeré zařízení má osvědčení o technické prohlídce od oddělení technického dozoru, že je v dobrém provozním stavu; Během zkušební studie by měli být zkoušející relativně fixní a pro změnu zkoušejících uprostřed studie by se měli po školení zapojit do studie a měl by se znovu změnit „Kontaktní formulář účastníka klinického hodnocení“.

14.2 Úpravy pilotního programu Jakékoli úpravy zkušebního protokolu, které by ovlivnily provádění studie, účel studie, design studie, počet případů pacientů a průběh studie atd., musí být předloženy jako dodatky k protokolu studie, které musí před jejich implementací schválit zkoušející a etická komise.

15. Studium související etiky Účastníci nejsou placeni a nevznikají jim žádné náklady. Studie byla provedena čínským Measures for Ethical Review of Biomedical Research Involving Human Bees a mezinárodními etickými směrnicemi, jako je Helsinská deklarace.

16. Metody náboru účastníků a proces získávání informovaného souhlasu Metody náboru účastníků: Pacienti splňující kritéria pro zařazení/vyloučení byli oddělením nukleární medicíny doporučeni k zařazení do klinické studie.

Proces informovaného souhlasu: Informovaný souhlas by měl být dokončen předtím, než účastník souhlasí s účastí ve studii, a měl by pokračovat po celou dobu studie. Formulář informovaného souhlasu schválila Etická komise a měli by si jej účastníci přečíst a podepsat. Výzkumník vysvětlí proces výzkumu, odpovídá na otázky účastníků a informuje účastníky o možných rizicích a jejich právech. Účastníci mohou před souhlasem s účastí diskutovat s rodinným příslušníkem nebo opatrovníkem. Zkoušející musí účastníky informovat, že účast ve studii je dobrovolná a že mohou ze studie kdykoli během studie odstoupit. Kopie formuláře informovaného souhlasu může být poskytnuta účastníkovi studie k uchování. Práva a blaho subjektů budou chráněny a je třeba zdůraznit, že kvalita jejich lékařské péče nebude ohrožena odmítnutím účasti na výzkumu.

17. Předpokládaný průběh a datum ukončení klinické studie 2022.4.28-2027.3.31 Screening způsobilých účastníků, kteří podstoupili příslušná vyšetření podle dohody zkoušejícího; 2027.4.1-2027.9.30 Dokončete statistickou analýzu experimentálních dat.

18. Sledování a lékařská opatření na konci studie Pacienti jsou dlouhodobě sledováni a podle toho je poskytována pomoc.