Production FAP PET/CT ou PET/MR dans l'application du diagnostic, de la stadification et de l'efficacité des tumeurs malignes

1. Titre du programme de recherche Protéine d'activation des fibroblastes (AFP) Production de tomographie par émission de positons (PET)-CT ou -MR dans le diagnostic des tumeurs malignes, la stadification et l'évaluation thérapeutique des applications cliniques.

   Application.

2. Contexte Actuellement, la TEP au 18F-FDG est l'une des méthodes les plus couramment utilisées pour le diagnostic, la stadification, l'évaluation de l'efficacité et l'évaluation du pronostic des tumeurs malignes. Le principe de base du PET 18F-FDG est l’effet Warburg. Cependant, le 18F-FDG a ses limites, telles qu'une faible spécificité, un faible taux de détection des petites tumeurs, des tumeurs épithéliales malignes sécrétant de la mucine, des carcinomes épidermoïdes, des tumeurs neuroendocrines hautement différenciées, des carcinomes épidermoïdes, des tumeurs neuroendocrines hautement différenciées et des tumeurs endocrines hautement différenciées. les tumeurs malignes des glandes, entre autres, ont une faible absorption.

Le 18F-FDG est un traceur TEP métabolique non spécifique qui peut refléter le métabolisme du glucose dans les tumeurs malignes. Cependant, le 18F-FDG peut également être capté par des lésions inflammatoires, des lésions infectieuses, des tumeurs bénignes, etc. Par conséquent, l’imagerie tumorale au 18F-FDG présente des limites relatives. De nos jours, l’imagerie moléculaire évolue d’une imagerie radiotracante non spécifique à une imagerie spécifique. Par conséquent, les fibroblastes associés aux tumeurs (CAF) sont progressivement devenus un nouveau point chaud de la recherche.

Les fibroblastes sont les principales cellules hôtes du microenvironnement tumoral et sont également les principales cellules stromales des tumeurs solides. Ils peuvent interagir avec les cellules tumorales, apporter leurs propres modifications morphologiques et fonctionnelles physiologiques, exprimer une variété de cytokines, protéases, adhésions, molécules, différentes l'augmentation du degré de caractérisation maligne des cellules tumorales et l'apparition d'une tumeur, la croissance, la formation de vaisseaux sanguins et l'invasion sont étroitement liées aux métastases. Il a été confirmé que la FAP est exprimée dans le mélanome, le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du pancréas, le cancer gastrique, le cancer du poumon, le cancer de l'œsophage, le cancer des ovaires, le cancer du col de l'utérus, le cancer de l'endomètre, le carcinome épidermoïde oral et l'ostéosarcome, etc., et est associée à la croissance et à l’invasion de la tumeur. FAPα est une glycoprotéine transmembranaire de type II, constituée d'une chaîne primaire de 760 acides aminés avec un petit composant intracellulaire ou une courte queue cytoplasmique (6 acides aminés), un composant transmembranaire (19 acides aminés) et un grand composant extracellulaire. La forme monomère de FAPα est inactive mais est activée par l'activité de polymérisation par polymérisation-activation pour former soit l'homodimère FAPα/FAPα, soit l'hétérodimère FAPα/FAPβ. Cette protéine liée à la membrane est l'un des composants clés de la matrice extracellulaire et joue un rôle important dans la régulation ou le remodelage du microenvironnement tumoral. La préparation d'inhibiteur de protéine d'activation des fibroblastes (FAPI) est une nouvelle classe de sondes, et l'activité enzymatique de la FAP constitue une nouvelle cible diagnostique et thérapeutique. Par conséquent, la sélection du FAPI pour cibler la surexpression de la FAP induite par les fibroblastes associés aux tumeurs est devenue un nouveau point chaud de la recherche. Actuellement, de nouvelles molécules telles que FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 et d'autres ligands inhibiteurs ont été conçues, synthétisées et menées dans des expériences in vitro et in vivo. Étant donné que la demi-vie biologique de ces sondes correspond à la demi-vie physique du gallium-68 (Ga-68), si ces molécules forment de nouvelles molécules après avoir été marquées au Ga-68, ces nouvelles molécules deviennent des sondes moléculaires très prometteuses pour la recherche. La TEP/TDM a été progressivement appliquée à l'examen des tumeurs malignes et peut être utilisée pour le diagnostic des tumeurs, le stade clinique et l'évaluation de l'efficacité thérapeutique. La TEP/IRM est une méthode d’imagerie moléculaire émergente ces dernières années. Avec la vulgarisation de l'imagerie TEP/IRM intégrée, la combinaison de la résolution et de la morphologie plus élevées de l'imagerie IRM avec les stades N et M de la TEP a considérablement amélioré le taux de détection de certaines tumeurs et le degré d'invasion des tissus autour de la lésion. Dans cette étude, les enquêteurs proposent d'utiliser la protéine d'activation des fibroblastes PET/CT et PET/MR pour le diagnostic, la stadification et l'évaluation des effets du traitement des tumeurs malignes, pour évaluer sa valeur réelle et compenser l'insuffisance du 18F-FDG PET /CT.

3. Objectifs de recherche Étudier la valeur de la TEP/CT FAPI et de la TEP/MR dans le diagnostic, la stadification et l'évaluation des effets du traitement des tumeurs malignes.

4. Types de conception d'étude, méthode de randomisation et niveau de mise en aveugle Type de conception d'étude : étude observationnelle (étude prospective).

5. Critères de sélection des participants

• 18 ans ≤ 75 ans ;
• Patients présentant une suspicion clinique de malignité ;
• Aucun test ou traitement invasif récemment ;
• Routine sanguine : leucocytes > 4×10 9/L, neutrophiles > 2×10 9/L, hémoglobine > 90g/L, plaquettes > 100×10 9/L ;
• Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 % ;
• Tests de la fonction pulmonaire : FEV1 ≥1,2L, FEV1% ≥50% et DLCO ≥50% ;
• Fonction hépatique : bilirubine totale <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; AST et ALT <1,5 fois la LSN ;
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou débit de filtration glomérulaire > 60 ml/min ;
• Les participants ont accepté de participer à cet essai clinique et ont signé un formulaire de consentement éclairé ;
• Bonne conformité et engagement à suivre les procédures de l’étude et à coopérer à la mise en œuvre de l’étude complète ;

• Aucun projet de naissance pendant six mois.

  6. Critères d'exclusion des participants

• Ceux qui présentent des symptômes psychiatriques graves ou ceux qui sont trop confus pour coopérer à l’examen ;
• Femmes enceintes et potentiellement enceintes, femmes allaitantes ;

• Ceux qui ont une mauvaise observance.

  7. Calculer, sur la base de principes statistiques, le nombre de cas requis pour atteindre l'objectif souhaité de l'étude. Il s'agissait d'une étude observationnelle exploratoire et la taille de l'échantillon n'a pas été calculée sur la base d'hypothèses statistiques, et la taille de l'échantillon a été initialement déterminée à 60 cas. .

  8. Feuille de route technologique

  9. Critères d'arrêt des études cliniques, dispositions relatives à l'arrêt des études cliniques

  1. Erreurs importantes dans le protocole de recherche clinique ou écarts graves dans la mise en œuvre du protocole qui rendent difficile l'évaluation de l'utilité de l'étude ;
  2. L'autorité de réglementation pharmaceutique, le ministère gouvernemental ou le comité d'éthique a demandé de suspendre ou de mettre fin à l'étude ;
  3. Circonstances dans lesquelles d’autres chercheurs ne jugent pas approprié de poursuivre l’étude ou ont des difficultés à le faire.

  10. Le numéro de sélection du participant, le numéro de participant et le formulaire de rapport de cas sont conservés. Numéro de sélection du participant : un numéro séquentiel de 1, par exemple 1-1 pour le premier participant ; Numéro de participant : un numéro séquentiel, par exemple 001 pour le premier participant ; Conservation du formulaire de rapport de cas : les informations sont saisies dans le formulaire CRF par le chef de projet ou un autre enquêteur autorisé, et seuls les enquêteurs médicalement qualifiés sont autorisés à compléter l'évaluation clinique/les données de sécurité originales. Toute modification apportée au formulaire CRF par le chef de projet ou d'autres chercheurs autorisés après la saisie des données originales doit être documentée. Toute modification des données qui ont été approuvées nécessitera le nom du chercheur ou autre chercheur autorisé qui l'a modifiée, la date de la modification et la raison de la modification (si le changement est mineur).

  11. Documentation des événements indésirables et méthodes de déclaration des événements indésirables graves, mesures de prise en charge, modalités, calendrier et sort des visites de suivi 11.1 Événements indésirables L'événement indésirable (EI) est un événement médical défavorable survenant au cours d'un essai clinique. Essai clinique Tout événement indésirable survenant lors de la mise en œuvre doit être fidèlement enregistré et analysé de manière motivée. Les événements indésirables anticipés et imprévus doivent être enregistrés et signalés de manière véridique. Les événements indésirables doivent être inclus comme variables de résultat dans l’analyse statistique des essais cliniques.

11.2 Événement indésirable grave Un événement indésirable grave (EIG) est un événement d'essai clinique qui entraîne la mort ou une détérioration grave de la santé, y compris une maladie ou une blessure mortelle, des défauts permanents de la structure ou du fonctionnement du corps, une hospitalisation ou une hospitalisation prolongée, ou la nécessité d'un examen médical. ou une intervention chirurgicale pour éviter des défauts permanents dans la structure ou la fonction du corps. Événements entraînant une détresse fœtale, une mort fœtale ou des anomalies congénitales ou des malformations congénitales.

11.3Procédures de déclaration 11.3.1Rapport délais En cas d'EI ou d'EIG dans cet essai clinique, l'investigateur doit immédiatement prendre les mesures thérapeutiques appropriées pour le participant, en informer l'investigateur principal et faire rapport par écrit aux autorités compétentes dans les 24 heures une fois l'EIG déterminé.

11.3.2Rapports Secteur Le bureau de l'organisation d'essais cliniques à laquelle il appartient, le promoteur, notre comité d'éthique, ainsi que le département de surveillance et de gestion des médicaments de la province, de la région autonome et de la municipalité relevant directement du gouvernement central où se trouve l'organisation d'essais cliniques. , et le service compétent de santé et de bien-être.

11.3.3Rapports méthodes Si un EIG se produit, l'enquêteur remplit le formulaire d'enregistrement des événements indésirables et classe l'original du formulaire d'enregistrement des événements indésirables dans le dossier de l'enquêteur.

11.3.4Traitement et enregistrement Lorsqu'un EIG ou un EIG suspecté survient, l'investigateur arrête immédiatement l'essai et prend les mesures thérapeutiques appropriées, en informe l'investigateur principal et le promoteur ; l'investigateur principal porte un jugement sur la pertinence de l'EIG pour l'essai et consigne la survenue, l'évolution et le traitement de l'EIG de manière aussi détaillée que possible sur le formulaire d'enregistrement des événements indésirables, qui est documenté sur le formulaire de rapport de cas, signé et daté.

11.3.5suivi Si un EIG est déterminé, l'événement doit être suivi jusqu'à ce qu'il semble s'améliorer, se stabiliser ou, de l'avis du chercheur principal, ne nécessite pas de suivi.

12. Plan d'analyse statistique, définition et sélection d'ensembles de données pour l'analyse statistique 12.1 Approche générale Le logiciel SPSS a été utilisé pour l'analyse statistique des données. Si les données étaient normalement distribuées, elles étaient exprimées sous forme de moyenne ± écart type et comparées à l'aide d'un test t à deux échantillons et d'une ANOVA unidirectionnelle. Si les données n'étaient pas distribuées normalement, elles étaient exprimées sous la forme M (P5, P95) et comparées à l'aide des tests de somme de rangs de Mann-Whitneyu et Kruskal-WallisH. P <0,05 est considéré comme une différence statistiquement significative.

12.2 Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires de l'étude L'analyse de la survie a été réalisée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier pour tracer les courbes de survie, et le test du log-rank a été utilisé pour comparer les différences de survie entre les groupes.

13. Gestion des données et confidentialité des informations 13.1Saisie et modification des données La saisie et la modification des données seront effectuées par le Département de médecine nucléaire, et la collecte des données sera effectuée par des chercheurs cliniques sous la supervision du responsable, qui sera responsable de l'exactitude, l'exhaustivité et l'actualité des données déclarées. Toutes les données doivent être claires pour garantir une interprétation et une traçabilité précises. Les données cliniques seront conservées dans une base de données, qui devra être protégée par mot de passe, et un processus logique de relecture devra être mis en place lors de la création de la base de données.

Le gestionnaire de données est responsable de l’examen et de la gestion des données saisies. En cas de doute sur l'existence des données, le gestionnaire de données enverra la requête appropriée au chercheur, qui répondra dans les plus brefs délais à la requête envoyée par le gestionnaire de données, et le gestionnaire de données pourra réinterroger les données si nécessaire. .

13.2 Programme de confidentialité des informations sur les participants à la recherche Les informations personnelles des participants suivent le principe de confidentialité. L'enquêteur remplacera les informations d'identification des participants par un nom de code qui ne contient pas le nom des participants.

13.3Programme de confidentialité des données de recherche

14. Contrôle qualité et assurance qualité en recherche clinique 14.1 Conditions des unités de recherche et formation du personnel Le département dans lequel se situe le projet de recherche dispose du personnel, des équipements et des installations de premiers secours appropriés ; Tous les participants à la recherche (y compris les médecins, infirmières et autres) ont reçu une formation appropriée sur la recherche et toute information pertinente à la conduite de la recherche a été transmise au personnel concerné ; Tous les équipements disposent d'un certificat de contrôle technique du service de contrôle technique attestant qu'ils sont en bon état de fonctionnement ; Au cours de l'étude d'essai, les enquêteurs doivent être relativement fixes, et pour le changement d'enquêteurs au milieu de l'étude, ils doivent rejoindre l'étude après la formation, et le « Formulaire de contact des participants à l'essai clinique » doit être à nouveau modifié.

14.2Modifications du programme pilote Toute modification du protocole d'essai qui affecterait l'exécution de l'étude, le but de l'essai, la conception de l'essai, le nombre de cas de patients et le déroulement de l'essai, etc., doit être soumis sous forme d'amendements au protocole d'essai, qui doivent être acceptés par l'investigateur et le comité d'éthique avant de pouvoir être mis en œuvre.

15. Etude de l'éthique connexe Les participants ne sont pas rémunérés et n'engagent aucun frais. L'étude a été menée par les mesures chinoises pour l'examen éthique de la recherche biomédicale impliquant des êtres humains et par des lignes directrices éthiques internationales telles que la Déclaration d'Helsinki.

16. Méthodes de recrutement des participants et processus d'obtention du consentement éclairé Méthodes de recrutement des participants : Les patients répondant aux critères d'inclusion/exclusion ont été référés par le Département de médecine nucléaire pour être inclus dans l'étude clinique.

Processus de consentement éclairé : le consentement éclairé doit être obtenu avant que le participant accepte de participer à l'étude et doit se poursuivre tout au long de l'étude. Le formulaire de consentement éclairé a été accepté par le comité d'éthique et doit être lu et signé par les participants. Le chercheur expliquera le processus de recherche, répondra aux questions des participants et informera les participants des risques possibles et de leurs droits. Les participants peuvent discuter avec un membre de la famille ou un tuteur avant d'accepter de participer. L'investigateur doit informer les participants que la participation à l'étude est volontaire et qu'ils peuvent se retirer de l'étude à tout moment pendant l'étude. Une copie du formulaire de consentement éclairé peut être fournie au participant à l'étude pour qu'il le conserve. Les droits et le bien-être des sujets seront protégés et il est souligné que la qualité de leurs soins médicaux ne sera pas compromise par le refus de participer à la recherche.

17. Progression attendue et date d'achèvement de l'étude clinique 2022.4.28-2027.3.31 Dépistage des participants éligibles, qui ont subi les examens pertinents organisés par l'enquêteur ; 2027.4.1-2027.9.30 Compléter l’analyse statistique des données expérimentales.

18. Suivi et mesures médicales à la fin de l'étude Les patients sont suivis à long terme et une assistance est apportée en conséquence.