Produzione FAP PET/CT o PET/MR nella diagnosi, stadiazione e valutazione dell'efficacia dei tumori maligni

1. Titolo del programma di ricerca Produzione di TC o RM della proteina di attivazione dei fibroblasti (AFP), Tomografia a emissione di positroni (PET) nella diagnosi di tumori maligni, stadiazione e valutazione terapeutica delle applicazioni cliniche.

   Applicazione.

2. Background Attualmente, la PET con 18F-FDG è uno dei metodi più comunemente utilizzati per la diagnosi, la stadiazione, la valutazione dell'efficacia e la valutazione della prognosi dei tumori maligni. Il principio base del 18F-FDG PET è l'effetto Warburg. Tuttavia, il 18F-FDG ha i suoi limiti, come bassa specificità, basso tasso di rilevamento di piccoli tumori, tumori epiteliali maligni secernenti mucina, carcinomi a cellule squamose, tumori neuroendocrini altamente differenziati, carcinomi a cellule squamose, tumori neuroendocrini altamente differenziati e tumori endocrini altamente differenziati. i tumori maligni delle ghiandole, tra gli altri, hanno un basso assorbimento.

Il 18F-FDG è un tracciante PET metabolico non specifico che può riflettere il metabolismo del glucosio nei tumori maligni. Tuttavia, il 18F-FDG può essere assorbito anche da lesioni infiammatorie, lesioni infettive, tumori benigni, ecc. Pertanto, l'imaging del tumore 18F-FDG presenta limitazioni relative. Al giorno d'oggi, l'imaging molecolare sta passando dall'imaging non specifico a quello specifico del radiotracciante. Pertanto, i fibroblasti associati al tumore (CAF) sono gradualmente diventati un nuovo hotspot di ricerca.

I fibroblasti sono le principali cellule ospiti nel microambiente tumorale e sono anche le principali cellule stromali dei tumori solidi, possono interagire con le cellule tumorali, apportare cambiamenti alla propria morfologia e funzione fisiologica, esprimere una varietà di citochine, proteasi, adesione, molecolari, diverse l'aumento del grado di caratterizzazione maligna delle cellule tumorali e la comparsa di tumore, crescita, formazione di vasi sanguigni e invasione sono strettamente correlati alle metastasi. È stato confermato che la FAP è espressa nel melanoma, nel cancro del colon-retto, nel cancro al seno, nel cancro del pancreas, nel cancro gastrico, nel cancro del polmone, nel cancro esofageo, nel cancro dell'ovaio, nel cancro della cervice, nel cancro dell'endometrio, nel carcinoma orale a cellule squamose e nell'osteosarcoma, ecc., e è associato alla crescita e all’invasione del tumore. FAPα è una glicoproteina transmembrana di tipo II, costituita da una catena primaria di 760 aminoacidi con una piccola componente intracellulare o corta coda citoplasmatica (6 aminoacidi), una componente transmembrana (19 aminoacidi) e una grande componente extracellulare. La forma monomerica di FAPα è inattiva ma viene attivata dall'attività di polimerizzazione attraverso l'attivazione della polimerizzazione per formare l'omodimero FAPα/FAPα o l'eterodimero FAPα/FAPβ. Questa proteina legata alla membrana è uno dei componenti chiave della matrice extracellulare e svolge un ruolo importante nella regolazione o nel rimodellamento del microambiente tumorale. La preparazione dell'inibitore della proteina di attivazione dei fibroblasti (FAPI) è una nuova classe di sonde e l'attività enzimatica della FAP fornisce un nuovo bersaglio diagnostico e terapeutico. Pertanto, la selezione della FAPI per colpire la sovraespressione di FAP indotta dai fibroblasti associati al tumore è diventata un nuovo punto caldo della ricerca. Attualmente, nuove molecole come FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 e altri ligandi inibitori sono state progettate, sintetizzate e condotte esperimenti in vitro e in vivo. Poiché l’emivita biologica di queste sonde corrisponde all’emivita fisica del gallio-68 (Ga-68), se queste molecole formano nuove molecole dopo essere state etichettate con Ga-68, le nuove molecole diventeranno sonde molecolari molto promettenti per la ricerca. La PET/CT è stata gradualmente applicata all'esame dei tumori maligni e può essere utilizzata per la diagnosi dei tumori, la stadiazione clinica e la valutazione dell'efficacia terapeutica. La PET/MRI è un metodo di imaging molecolare emergente negli ultimi anni. Con la diffusione dell'imaging PET/MR integrato, la combinazione della risoluzione e della morfologia più elevate dell'imaging MR con la stadiazione N e M della PET ha notevolmente migliorato il tasso di rilevamento di alcuni tumori e il grado di invasione dei tessuti attorno alla lesione. In questo studio, i ricercatori propongono di utilizzare la proteina di attivazione dei fibroblasti PET/CT e PET/MR per la diagnosi, la stadiazione e la valutazione degli effetti del trattamento dei tumori maligni, per valutarne il reale valore e per compensare l'insufficienza di 18F-FDG PET /CT.

3. Obiettivi della ricerca Studiare il valore della FAPI PET/CT e PET/MR nella diagnosi, stadiazione e valutazione degli effetti del trattamento dei tumori maligni.

4. Tipi di disegno dello studio, metodo di randomizzazione e livello di cieco Tipo di disegno dello studio: studio osservazionale (studio prospettico).

5. Criteri di selezione dei partecipanti

• 18 anni ≤ 75 anni di età;
• Pazienti con sospetto clinico di neoplasia;
• Nessun test o trattamento invasivo recentemente;
• Routine ematica: leucociti > 4×10 9/L, neutrofili > 2×10 9/L, emoglobina > 90 g/L, piastrine > 100×10 9/L;
• Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%;
• Test di funzionalità polmonare: FEV1 ≥ 1,2 L, FEV1% ≥ 50% e DLCO ≥ 50%;
• Funzionalità epatica: bilirubina totale <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); AST e ALT <1,5 volte ULN;
• Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o velocità di filtrazione glomerulare > 60 ml/min;
• I partecipanti hanno accettato di partecipare a questa sperimentazione clinica e hanno firmato un modulo di consenso informato;
• Buona conformità e impegno a seguire le procedure dello studio e a collaborare all'implementazione dell'intero studio;

• Nessun programma di nascita per sei mesi.

  6. Criteri di esclusione dei partecipanti

• Quelli con sintomi psichiatrici gravi o quelli che sono troppo confusi per collaborare all'esame;
• Donne incinte e potenzialmente incinte, donne che allattano;

• Quelli con scarsa compliance.

  7. Calcolare, in base a principi statistici, il numero di casi richiesti per raggiungere lo scopo desiderato dello studio Si trattava di uno studio osservazionale esplorativo e la dimensione del campione non è stata calcolata sulla base di presupposti statistici e la dimensione del campione è stata inizialmente determinata in 60 casi .

  8. Road map tecnologica

  9. Criteri per l'interruzione degli studi clinici, disposizioni per la conclusione degli studi clinici

  1. Errori significativi nel protocollo di ricerca clinica o gravi deviazioni nell'attuazione del protocollo che rendono difficile valutare l'utilità dello studio;
  2. L'autorità regolatoria dei farmaci, il dipartimento governativo o il comitato etico hanno chiesto di sospendere o terminare lo studio;
  3. Circostanze in cui altri ricercatori non ritengono opportuno proseguire lo studio o hanno difficoltà a farlo.

  10. Il numero di screening del partecipante, il numero del partecipante e il modulo di segnalazione del caso vengono conservati. Numero di screening del partecipante: un numero sequenziale di 1, ad esempio 1-1 per il primo partecipante; Numero partecipante: un numero sequenziale, ad esempio 001 per il primo partecipante; Conservazione del modulo di segnalazione del caso: le informazioni vengono inserite nel modulo CRF dal leader del progetto o da altro sperimentatore autorizzato e solo gli investigatori qualificati dal punto di vista medico possono completare i dati originali sulla valutazione clinica/sicurezza. Eventuali modifiche apportate al modulo CRF dal responsabile del progetto o da altri ricercatori autorizzati dopo l'inserimento dei dati originali dovranno essere documentate. Qualsiasi modifica dei dati approvata richiederà il nome del ricercatore o altro ricercatore autorizzato che l'ha modificata, la data della modifica e il motivo della modifica (se la modifica è minore).

  11. Documentazione degli eventi avversi e metodi di segnalazione degli eventi avversi gravi, misure di gestione, modalità, tempistica e destino delle visite di follow-up 11.1 Eventi avversi L'evento avverso (EA) è un evento medico sfavorevole che si verifica durante uno studio clinico. Sperimentazione clinica Qualsiasi evento avverso che si verifica durante l'implementazione deve essere fedelmente registrato e analizzato per le relative motivazioni. Sia gli eventi avversi previsti che quelli imprevisti dovrebbero essere registrati e riportati in modo veritiero. Gli eventi avversi dovrebbero essere inclusi come variabili di risultato nell’analisi statistica degli studi clinici.

11.2 Evento avverso grave Un evento avverso grave (SAE) è un evento di uno studio clinico che provoca la morte o un grave deterioramento della salute, tra cui malattie o lesioni mortali, difetti permanenti nella struttura o nella funzione corporea, ospedalizzazione o ospedalizzazione prolungata o la necessità di cure mediche. o intervento chirurgico per evitare difetti permanenti nella struttura o nella funzione del corpo. Eventi che provocano sofferenza fetale, morte fetale o anomalie o difetti congeniti.

11.3 Procedure di reporting 11.3.1 Reporting Tempi In caso di AE o SAE in questo studio clinico, lo sperimentatore dovrà immediatamente adottare misure terapeutiche appropriate per il partecipante, informare lo sperimentatore principale e riferire per iscritto alle autorità competenti entro 24 ore dalla determinazione del SAE.

11.3.2Relazione Settore L'ufficio dell'organizzazione di sperimentazione clinica a cui appartiene, lo sponsor, il nostro Comitato Etico, nonché il dipartimento di supervisione e gestione dei farmaci della provincia, regione autonoma e comune direttamente dipendente dal governo centrale in cui ha sede l'organizzazione di sperimentazione clinica e il dipartimento competente per la salute e il benessere.

11.3.3Relazione metodi Se si verifica un SAE, lo sperimentatore completa il modulo di registrazione degli eventi avversi e archivia il modulo di registrazione degli eventi avversi originale nella cartella dello sperimentatore.

11.3.4Elaborazione e registrazione Quando si verifica un SAE o un sospetto SAE, lo sperimentatore interrompe immediatamente lo studio e adotta le misure terapeutiche appropriate, informa lo sperimentatore principale e lo sponsor; il ricercatore principale esprime un giudizio sulla rilevanza del SAE per lo studio e registra l'insorgenza, lo sviluppo e il trattamento del SAE nel modo più dettagliato possibile sul modulo di registrazione degli eventi avversi, che è documentato sul modulo di segnalazione del caso, firmato e datato.

11.3.5follow-up Se viene determinato un SAE, l'evento deve essere seguito finché non sembra migliorare, stabilizzarsi o, a giudizio dello sperimentatore principale, non richiede follow-up.

12. Piano di analisi statistica, definizione e selezione di set di dati per l'analisi statistica 12.1 Approccio generale Per l'analisi statistica dei dati è stato utilizzato il software SPSS. Se i dati fossero stati distribuiti normalmente, sarebbero stati espressi come media ± deviazione standard e confrontati utilizzando un test t a due campioni e un'ANOVA a una via. Se i dati non erano distribuiti normalmente, venivano espressi come M(P5, P95) e confrontati utilizzando i test di somma dei ranghi di Mann-Whitneyu e Kruskal-WallisH. P<0,05 è considerata una differenza statisticamente significativa.

12.2 Analisi degli endpoint primari e secondari dello studio L'analisi della sopravvivenza è stata eseguita utilizzando il metodo Kaplan-Meier per tracciare le curve di sopravvivenza e il test dei ranghi logaritmici è stato utilizzato per confrontare le differenze di sopravvivenza tra i gruppi.

13. Gestione dei dati e riservatezza delle informazioni 13.1 Inserimento e modifica dei dati L'inserimento e la modifica dei dati sarà effettuato dal Dipartimento di Medicina Nucleare e la raccolta dei dati sarà effettuata da ricercatori clinici sotto la supervisione del responsabile, che avrà la responsabilità di l’accuratezza, la completezza e la tempestività dei dati riportati. Tutti i dati dovrebbero essere chiari per garantire un’interpretazione e una tracciabilità accurate. I dati clinici verranno conservati in un database, che dovrebbe essere protetto da password, e al momento della creazione del database dovrebbe essere in atto un processo logico di correzione di bozze.

Il Responsabile dei dati è responsabile della revisione e della gestione dei dati inseriti. In caso di dubbio sull'esistenza dei dati, il responsabile trasmetterà apposito quesito al ricercatore, il quale risponderà tempestivamente al quesito inviato dal responsabile e il responsabile potrà, se necessario, interrogare nuovamente i dati .

13.2 Programma di riservatezza per le informazioni sui partecipanti alla ricerca Le informazioni personali dei partecipanti seguono il principio di riservatezza. L'investigatore sostituirà le informazioni identificative dei partecipanti con un nome in codice che non contiene il nome dei partecipanti.

13.3 Programma di riservatezza per i dati di ricerca

14. Controllo e garanzia della qualità nella ricerca clinica 14.1 Condizioni delle unità di ricerca e formazione del personale Il dipartimento in cui si trova il progetto di ricerca dispone di personale, attrezzature e strutture di primo soccorso adeguate; Tutti i partecipanti alla ricerca (compresi medici, infermieri e altri) hanno ricevuto una formazione adeguata sulla ricerca e qualsiasi informazione rilevante per la conduzione della ricerca è stata trasmessa al personale interessato; Tutte le attrezzature hanno un certificato di ispezione tecnica del dipartimento di supervisione tecnica che indica che è in buone condizioni; Durante lo studio sperimentale, gli investigatori dovrebbero essere relativamente fissi e, in caso di cambio di investigatori nel corso dello studio, dovrebbero unirsi allo studio dopo la formazione e il "Modulo di contatto del partecipante allo studio clinico" dovrebbe essere modificato nuovamente.

14.2 Modifiche al programma pilota Qualsiasi modifica al protocollo dello studio che possa influenzare l'esecuzione dello studio, lo scopo dello studio, il disegno dello studio, il numero di casi di pazienti e il flusso dello studio, ecc., deve essere presentate come modifiche al protocollo dello studio, che devono essere concordate tra lo sperimentatore e il Comitato Etico prima di poter essere implementate.

15. Studio dell'etica correlata I partecipanti non vengono pagati e non sostengono alcun costo. Lo studio è stato condotto dalle misure cinesi per la revisione etica della ricerca biomedica che coinvolge gli esseri umani e da linee guida etiche internazionali come la Dichiarazione di Helsinki.

16. Metodi di reclutamento dei partecipanti e processo di ottenimento del consenso informato Metodi di reclutamento dei partecipanti: i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione/esclusione sono stati indirizzati dal Dipartimento di Medicina Nucleare per l'inclusione nello studio clinico.

Processo di consenso informato: il consenso informato deve essere completato prima che il partecipante accetti di partecipare allo studio e deve continuare durante lo studio. Il modulo di consenso informato è stato concordato dal Comitato Etico e dovrà essere letto e firmato dai partecipanti. Il ricercatore spiegherà il processo di ricerca, risponderà alle domande dei partecipanti e informerà i partecipanti dei possibili rischi e dei loro diritti. I partecipanti possono discutere con un membro della famiglia o un tutore prima di accettare di partecipare. Lo sperimentatore deve informare i partecipanti che la partecipazione allo studio è volontaria e che possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento durante lo studio. Una copia del modulo di consenso informato può essere fornita al partecipante allo studio affinché la conservi. I diritti e il benessere dei soggetti saranno tutelati e si sottolinea che la qualità delle loro cure mediche non sarà compromessa dal rifiuto di partecipare alla ricerca.

17. Avanzamento previsto e data di completamento dello studio clinico 28.4.2022-31.3.2027 Screening dei partecipanti idonei, che sono stati sottoposti agli esami pertinenti come disposto dallo sperimentatore; 2027.4.1-2027.9.30 Completare l'analisi statistica dei dati sperimentali.

18. Follow-up e misure mediche al termine dello studio I pazienti vengono seguiti a lungo termine e viene fornita assistenza di conseguenza.