Producción de FAP PET/CT o PET/MR en la aplicación del diagnóstico, estadificación y evaluación de la eficacia de tumores malignos

1. Título del programa de investigación Proteína de activación de fibroblastos (AFP) Tomografía por emisión de positrones (PET) -CT o -RM producción en el diagnóstico de tumores malignos, estadificación y evaluación terapéutica de aplicaciones clínicas.

   Solicitud.

2. Antecedentes Actualmente, la PET con 18F-FDG es uno de los métodos más utilizados para el diagnóstico, estadificación, evaluación de la eficacia y evaluación del pronóstico de tumores malignos. El principio básico del PET con 18F-FDG es el efecto Warburg. Sin embargo, la 18F-FDG tiene sus limitaciones, como baja especificidad, baja tasa de detección de tumores pequeños, tumores epiteliales malignos secretores de mucina, carcinomas de células escamosas, tumores neuroendocrinos altamente diferenciados, carcinomas de células escamosas, tumores neuroendocrinos altamente diferenciados y tumores endocrinos altamente diferenciados. Las neoplasias malignas de las glándulas, entre otras, tienen una baja captación.

18F-FDG es un trazador PET metabólico no específico que puede reflejar el metabolismo de la glucosa en tumores malignos. Sin embargo, la 18F-FDG también puede ser captada por lesiones inflamatorias, lesiones infecciosas, tumores benignos, etc. Por lo tanto, las imágenes de tumores con 18F-FDG tienen limitaciones relativas. Hoy en día, la imagen molecular está pasando de ser una imagen de radiotrazador inespecífica a una imagen de radiotrazador específica. Por lo tanto, los fibroblastos asociados a tumores (CAF) se han convertido gradualmente en un nuevo foco de investigación.

Los fibroblastos son las principales células huésped en el microambiente tumoral y también son las principales células estromales de los tumores sólidos, pueden interactuar con las células tumorales, realizar sus propios cambios de morfología y función fisiológica, expresar una variedad de citocinas, proteasas, adhesión, moleculares, diferentes. El aumento del grado de caracterización maligna de las células tumorales y la aparición de tumores, el crecimiento, la formación de vasos sanguíneos y la invasión están estrechamente relacionados con la metástasis. Se ha confirmado que la FAP se expresa en melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, carcinoma oral de células escamosas y osteosarcoma, etc., y Se asocia con crecimiento e invasión tumoral. FAPα es una glicoproteína transmembrana de tipo II, formada por una cadena primaria de 760 aminoácidos con un pequeño componente intracelular o cola citoplasmática corta (6 aminoácidos), un componente transmembrana (19 aminoácidos) y un gran componente extracelular. La forma monomérica de FAPα es inactiva pero se activa mediante la actividad de polimerización mediante activación de polimerización para formar el homodímero FAPα/FAPα o el heterodímero FAPα/FAPβ. Esta proteína unida a la membrana es uno de los componentes clave de la matriz extracelular y desempeña un papel importante en la regulación o remodelación del microambiente tumoral. La preparación inhibidora de la proteína de activación de fibroblastos (FAPI) es una nueva clase de sondas y la actividad enzimática de FAP proporciona un nuevo objetivo diagnóstico y terapéutico. Por lo tanto, la selección de FAPI para atacar la sobreexpresión de FAP inducida por fibroblastos asociados a tumores se ha convertido en un nuevo punto de investigación. Actualmente, se han diseñado, sintetizado y realizado experimentos in vitro e in vivo nuevas moléculas como FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 y otros ligandos inhibidores. Debido a que la vida media biológica de estas sondas coincide con la vida media física del galio-68 (Ga-68), si estas moléculas forman nuevas moléculas después de ser marcadas con Ga-68, las nuevas moléculas se convierten en sondas moleculares muy prometedoras para la investigación. La PET/CT se ha aplicado gradualmente al examen de tumores malignos y puede usarse para el diagnóstico de tumores, la estadificación clínica y la evaluación de la eficacia terapéutica. PET/MRI es un método de imagen molecular emergente en los últimos años. Con la popularización de las imágenes PET/MR integradas, la combinación de la mayor resolución y morfología de las imágenes por RM con la estadificación N y M de la PET ha mejorado en gran medida la tasa de detección de algunos tumores y el grado de invasión del tejido alrededor de la lesión. En este estudio, los investigadores proponen utilizar PET/CT y PET/MR con proteína de activación de fibroblastos para el diagnóstico, estadificación y evaluación de los efectos del tratamiento de tumores malignos, para evaluar su valor real y compensar la insuficiencia de la PET con 18F-FDG. /CONNECTICUT.

3. Objetivos de la investigación Estudiar el valor de FAPI PET/CT y PET/MR en el diagnóstico, estadificación y evaluación de los efectos del tratamiento de tumores malignos.

4. Tipos de diseño de estudio, método de aleatorización y nivel de cegamiento Tipo de diseño de estudio: estudio observacional (estudio prospectivo).

5. Criterios de selección de participantes

• 18 años ≤ 75 años;
• Pacientes con sospecha clínica de malignidad;
• No hay pruebas o tratamientos invasivos recientemente;
• Rutina sanguínea: leucocitos > 4×10 9/L, neutrófilos > 2×10 9/L, hemoglobina > 90 g/L, plaquetas > 100×10 9/L;
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo >50%;
• Pruebas de función pulmonar: FEV1 ≥1,2L, FEV1% ≥50% y DLCO ≥50%;
• Función hepática: bilirrubina total <1,5 veces el límite superior normal (LSN); AST y ALT <1,5 veces el LSN;
• Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o tasa de filtración glomerular > 60 ml/min;
• Los participantes aceptaron participar en este ensayo clínico y firmaron un formulario de consentimiento informado;
• Buen cumplimiento y compromiso para seguir los procedimientos del estudio y cooperar en la implementación del estudio completo;

• Sin planes de parto durante seis meses.

  6. Criterios de exclusión de los participantes

• Aquellos con síntomas psiquiátricos graves o aquellos que están demasiado confundidos para cooperar con el examen;
• Mujeres embarazadas y potencialmente embarazadas, mujeres en período de lactancia;

• Aquellos con mal cumplimiento.

  7. Calcular, basándose en principios estadísticos, el número de casos necesarios para lograr el propósito deseado del estudio. Este fue un estudio observacional exploratorio y el tamaño de la muestra no se calculó basándose en suposiciones estadísticas, y el tamaño de la muestra se determinó inicialmente en 60 casos. .

  8. Hoja de ruta tecnológica

  9. Criterios para la interrupción de los estudios clínicos, disposiciones para la finalización de los estudios clínicos

  1. Errores significativos en el protocolo de investigación clínica o desviaciones graves en la implementación del protocolo que dificulten evaluar la utilidad del estudio;
  2. La autoridad reguladora de medicamentos, el departamento gubernamental o el comité de ética solicitaron suspender o finalizar el estudio;
  3. Circunstancias en las que otros investigadores no consideran oportuno continuar con el estudio o les resulta difícil hacerlo.

  10. Se mantienen el número de evaluación del participante, el número de participante y el formulario de informe de caso. Número de evaluación del participante: un número secuencial de 1, por ejemplo, 1-1 para el primer participante; Número de participante: un número secuencial, por ejemplo, 001 para el primer participante; Retención del formulario de informe de caso: el líder del proyecto u otro investigador autorizado ingresa la información en el formulario CRF, y solo los investigadores médicamente calificados pueden completar la evaluación clínica/los datos de seguridad originales. Cualquier cambio realizado en el formulario CRF por el líder del proyecto u otros investigadores autorizados después de que se hayan ingresado los datos originales debe documentarse. Cualquier modificación de datos que hayan sido avalados requerirá el nombre del investigador u otro investigador autorizado que los modificó, la fecha de la modificación y el motivo de la modificación (si el cambio es menor).

  11. Documentación de eventos adversos y métodos para informar eventos adversos graves, medidas de manejo, modalidades, calendario y destino de las visitas de seguimiento 11.1 Eventos adversos Un evento adverso (EA) es un evento médico desfavorable que ocurre durante un ensayo clínico. Ensayo clínico Cualquier evento adverso que ocurra durante la implementación debe ser fielmente registrado y analizado por sus motivos. Tanto los eventos adversos anticipados como los imprevistos deben registrarse e informarse con sinceridad. Los eventos adversos deben incluirse como variables de resultado en el análisis estadístico de los ensayos clínicos.

11.2 Evento adverso grave Un evento adverso grave (SAE) es un evento de ensayo clínico que resulta en la muerte o un deterioro grave de la salud, incluidas enfermedades o lesiones mortales, defectos permanentes en la estructura o función del cuerpo, hospitalización u hospitalización prolongada, o la necesidad de atención médica. o intervención quirúrgica para evitar defectos permanentes en la estructura o función del cuerpo. Eventos que resultan en sufrimiento fetal, muerte fetal o anomalías o defectos congénitos.

11.3 Procedimientos de presentación de informes 11.3.1 Presentación de informes plazos En caso de EA o EAG en este ensayo clínico, el investigador deberá tomar inmediatamente las medidas terapéuticas adecuadas para el participante, notificar al investigador principal e informar por escrito a las autoridades correspondientes dentro de las 24 horas siguientes a que se haya determinado el EAG.

11.3.2 Informes Sector La oficina de la organización de ensayos clínicos a la que pertenece, el patrocinador, nuestro Comité de Ética, así como el departamento de supervisión y gestión de medicamentos de la provincia, región autónoma y municipio directamente dependiente del gobierno central donde se encuentra ubicada la organización de ensayos clínicos. , y el departamento competente de salud y bienestar.

11.3.3 Informes métodos Si ocurre un EAG, el investigador completa el Formulario de registro de eventos adversos y archiva el Formulario de registro de eventos adversos original en la carpeta de archivos del investigador.

11.3.4Procesamiento y registro Cuando ocurre un EAG o sospecha de EAG, el investigador detiene inmediatamente el ensayo y toma las medidas terapéuticas apropiadas, notifica al investigador principal y al patrocinador; el investigador principal emite un juicio sobre la relevancia del EAG para el ensayo y registra la aparición, el desarrollo y el tratamiento del EAG con el mayor detalle posible en el Formulario de registro de eventos adversos, que está documentado en el Formulario de informe de caso, firmado y anticuado.

11.3.5 seguimiento Si se determina SAE, se debe seguir el evento hasta que parezca mejorar, estabilizarse o, a juicio del investigador principal, no requiera seguimiento.

12. Plan de análisis estadístico, definición y selección de conjuntos de datos para el análisis estadístico 12.1 Enfoque general Se utilizó el software SPSS para el análisis estadístico de los datos. Si los datos tenían una distribución normal, se expresaron como media ± desviación estándar y se compararon mediante una prueba t de dos muestras y un ANOVA unidireccional. Si los datos no estaban distribuidos normalmente, se expresaron como M(P5, P95) y se compararon mediante las pruebas de suma de rangos de Mann-Whitneyu y Kruskal-WallisH. P<0,05 se considera una diferencia estadísticamente significativa.

12.2 Análisis de los criterios de valoración primarios y secundarios del estudio El análisis de supervivencia se realizó utilizando el método de Kaplan-Meier para trazar las curvas de supervivencia y la prueba de rango logarítmico se utilizó para comparar las diferencias de supervivencia entre los grupos.

13. Manejo de datos y confidencialidad de la información 13.1 Ingreso y modificación de datos El ingreso y modificación de datos será realizado por el Departamento de Medicina Nuclear, y la recolección de datos será realizada por investigadores clínicos bajo la supervisión del responsable, quien será responsable de la exactitud, integridad y puntualidad de los datos reportados. Todos los datos deben ser claros para garantizar una interpretación y trazabilidad precisas. Los datos clínicos se mantendrán en una base de datos, que debe estar protegida con contraseña, y debe existir un proceso de revisión lógico cuando se crea la base de datos.

El Responsable de Datos es responsable de revisar y gestionar los datos ingresados. En caso de duda sobre la existencia de los datos, el responsable del dato enviará la consulta correspondiente al investigador, quien responderá prontamente a la consulta enviada por el responsable del dato, pudiendo el responsable del dato volver a cuestionar los datos si fuera necesario. .

13.2 Programa de confidencialidad para la información de los participantes en la investigación La información personal del participante sigue el principio de confidencialidad. El investigador reemplazará la información de identificación de los participantes con un nombre en clave que no contenga el nombre de los participantes.

13.3Programa de Confidencialidad de Datos de Investigación

14. Control de calidad y aseguramiento de la calidad en la investigación clínica 14.1 Condiciones de las unidades de investigación y capacitación del personal El departamento en el que se ubica el proyecto de investigación cuenta con el personal, el equipo y las instalaciones de primeros auxilios adecuados; Todos los participantes de la investigación (incluidos médicos, enfermeras y otros) han recibido capacitación adecuada sobre la investigación y cualquier información relevante para la realización de la investigación se ha transmitido al personal correspondiente; Todos los equipos cuentan con un certificado de inspección técnica del departamento de supervisión técnica que indica que se encuentran en buen estado de funcionamiento; Durante el estudio del ensayo, los investigadores deben estar relativamente fijos y, para el cambio de investigadores a mitad del estudio, deben unirse al estudio después de la capacitación y el "Formulario de contacto del participante del ensayo clínico" debe cambiarse nuevamente.

14.2Modificaciones al programa piloto Cualquier modificación al protocolo del ensayo que pueda afectar la ejecución del estudio, el propósito del ensayo, el diseño del ensayo, el número de casos de pacientes y el flujo del ensayo, etc., debe ser presentados como enmiendas al protocolo del ensayo, que deben ser acordados por el investigador y el Comité de Ética antes de que puedan implementarse.

15. Estudio de ética relacionada Los participantes no reciben remuneración y no incurren en ningún costo. El estudio fue realizado según las Medidas de China para la revisión ética de la investigación biomédica con seres humanos y directrices éticas internacionales como la Declaración de Helsinki.

16. Métodos de reclutamiento de participantes y proceso de obtención del consentimiento informado Métodos de reclutamiento de participantes: El Departamento de Medicina Nuclear remitió a los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión/exclusión para su inclusión en el estudio clínico.

Proceso de consentimiento informado: el consentimiento informado debe completarse antes de que el participante acepte participar en el estudio y debe continuar durante todo el estudio. El formulario de consentimiento informado fue acordado por el Comité de Ética y debe ser leído y firmado por los participantes. El investigador explicará el proceso de investigación, responderá las preguntas de los participantes e informará a los participantes sobre los posibles riesgos y sus derechos. Los participantes pueden hablar con un miembro de la familia o tutor antes de aceptar participar. El investigador debe informar a los participantes que la participación en el estudio es voluntaria y que pueden retirarse del estudio en cualquier momento durante el mismo. Se puede proporcionar una copia del formulario de consentimiento informado al participante del estudio para que la conserve. Se protegerán los derechos y el bienestar de los sujetos y se enfatiza que la calidad de su atención médica no se verá comprometida por la negativa a participar en la investigación.

17. Avance previsto y fecha de finalización del estudio clínico 2022.4.28-2027.3.31 Selección de participantes elegibles, que se sometieron a exámenes pertinentes según lo dispuesto por el investigador; 2027.4.1-2027.9.30 Completar el análisis estadístico de los datos experimentales.

18. Seguimiento y medidas médicas al final del estudio Se realiza un seguimiento de los pacientes a largo plazo y se les proporciona la asistencia correspondiente.