Produkcja FAP PET/CT lub PET/MR w diagnostyce, określaniu stopnia zaawansowania i ocenie skuteczności nowotworów złośliwych

1. Tytuł programu badawczego Produkcja białka aktywującego fibroblasty (AFP) Pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) -CT lub -MR w diagnostyce nowotworów złośliwych, ocenie stopnia zaawansowania i ocenie terapeutycznej zastosowań klinicznych.

   Aplikacja.

2. Tło Obecnie 18F-FDG PET jest jedną z najczęściej stosowanych metod diagnostyki, oceny stopnia zaawansowania, oceny skuteczności i oceny rokowania nowotworów złośliwych. Podstawową zasadą 18F-FDG PET jest efekt Warburga. Jednakże 18F-FDG ma swoje ograniczenia, takie jak niska specyficzność, niski wskaźnik wykrywalności małych guzów, złośliwych guzów nabłonkowych wydzielających mucynę, raków płaskonabłonkowych, wysoce zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych, raków płaskonabłonkowych, wysoce zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych i wysoce zróżnicowanych nowotworów endokrynnych nowotwory gruczołów charakteryzują się niskim wychwytem.

18F-FDG jest nieswoistym znacznikiem metabolicznym PET, który może odzwierciedlać metabolizm glukozy w nowotworach złośliwych. Jednakże 18F-FDG może być również wychwytywany przez zmiany zapalne, zmiany zakaźne, łagodne guzy itp. Dlatego obrazowanie nowotworu 18F-FDG ma względne ograniczenia. Obecnie obrazowanie molekularne zmienia się z obrazowania nieswoistego na obrazowanie specyficzne za pomocą znacznika promieniotwórczego. Dlatego fibroblasty związane z nowotworem (CAF) stopniowo stają się nowym gorącym punktem badawczym.

Fibroblasty są głównymi komórkami gospodarzami w mikrośrodowisku nowotworu, a także głównymi komórkami zrębowymi guzów litych, mogą oddziaływać z komórkami nowotworowymi, dokonywać własnych zmian w morfologii i funkcjach fizjologicznych, wyrażać różnorodne cytokiny, proteazy, adhezyjne, molekularne, różne wzrost stopnia złośliwości komórek nowotworowych i występowanie nowotworu, wzrost, tworzenie naczyń krwionośnych, inwazja jest ściśle związana z przerzutami. Potwierdzono, że FAP ulega ekspresji w czerniaku, raku jelita grubego, raku piersi, raku trzustki, raku żołądka, raku płuc, raku przełyku, raku jajnika, raku szyjki macicy, raku endometrium, raku płaskonabłonkowym jamy ustnej i kostniakomięsaku itp. oraz wiąże się ze wzrostem i inwazją nowotworu. FAPα to transbłonowa glikoproteina typu II, składająca się z pierwszorzędowego łańcucha 760 aminokwasów z małym składnikiem wewnątrzkomórkowym lub krótkim ogonem cytoplazmatycznym (6 aminokwasów), składnikiem przezbłonowym (19 aminokwasów) i dużym składnikiem zewnątrzkomórkowym. Monomeryczna postać FAPα jest nieaktywna, ale jest aktywowana przez aktywność polimeryzacyjną poprzez aktywację polimeryzacji, tworząc albo homodimer FAPα/FAPα, albo heterodimer FAPα/FAPβ. To białko związane z błoną jest jednym z kluczowych składników macierzy zewnątrzkomórkowej i odgrywa ważną rolę w regulacji lub przebudowie mikrośrodowiska nowotworu. Preparat inhibitora białka aktywacji fibroblastów (FAPI) to nowa klasa sond, a aktywność enzymatyczna FAP zapewnia nowy cel diagnostyczny i terapeutyczny. Dlatego wybór FAPI w celu ukierunkowania nadekspresji FAP indukowanej przez fibroblasty związane z nowotworem stał się nowym gorącym punktem badawczym. Obecnie opracowano, zsyntetyzowano i przeprowadzono eksperymenty in vitro i in vivo nowe cząsteczki, takie jak FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 i inne ligandy hamujące. Ponieważ biologiczny okres półtrwania tych sond odpowiada fizycznemu okresowi półtrwania galu-68 (Ga-68), jeśli cząsteczki te utworzą nowe cząsteczki po znakowaniu Ga-68, nowe cząsteczki staną się bardzo obiecującymi sondami molekularnymi do badań. PET/CT był stopniowo stosowany do badania nowotworów złośliwych i może być stosowany do diagnostyki nowotworów, oceny stopnia zaawansowania klinicznego i oceny skuteczności terapeutycznej. PET/MRI to nowa metoda obrazowania molekularnego, która pojawia się w ostatnich latach. Wraz z popularyzacją zintegrowanego obrazowania PET/MR, połączenie wyższej rozdzielczości i morfologii obrazowania MR z oceną N i M w PET znacznie poprawiło wykrywalność niektórych nowotworów i stopień inwazji tkanki wokół zmiany chorobowej. W tym badaniu badacze proponują wykorzystanie białek aktywujących fibroblasty PET/CT i PET/MR do diagnozowania, określania stopnia zaawansowania i oceny efektów leczenia nowotworów złośliwych, aby ocenić jego rzeczywistą wartość i uzupełnić niedobór 18F-FDG PET /CT.

3. Cele badawcze Badanie przydatności technik FAPI PET/CT i PET/MR w diagnostyce, określaniu stopnia zaawansowania i ocenie efektów leczenia nowotworów złośliwych.

4. Rodzaje projektu badania, metoda randomizacji i poziom zaślepienia. Rodzaj projektu badania: badanie obserwacyjne (badanie prospektywne).

5. Kryteria wyboru uczestników

• 18 lat ≤ 75 lat;
• Pacjenci z klinicznym podejrzeniem nowotworu;
• Brak ostatnio inwazyjnych badań i zabiegów;
• Rutyna krwi: leukocyty > 4×10 9/L, neutrofile > 2×10 9/L, hemoglobina > 90g/L, płytki krwi > 100×10 9/L;
• Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory > 50%;
• Badania czynności płuc: FEV1 ≥1,2L, FEV1% ≥50% i DLCO ≥50%;
• Czynność wątroby: bilirubina całkowita <1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); AST i ALT <1,5-krotność GGN;
• Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN lub współczynnik przesączania kłębuszkowego > 60 ml/min;
• Uczestnicy zgodzili się na udział w tym badaniu klinicznym i podpisali formularz świadomej zgody;
• Dobra zgodność i zaangażowanie w przestrzeganie procedur badania oraz współpracę w realizacji pełnego badania;

• Żadnych planów porodu przez sześć miesięcy.

  6. Kryteria wykluczenia uczestników

• Osoby z poważnymi objawami psychicznymi lub osoby zbyt zdezorientowane, aby współpracować podczas badania;
• Kobiety w ciąży i potencjalnie w ciąży, kobiety karmiące piersią;

• Osoby o słabej zgodności.

  7. Oblicz w oparciu o zasady statystyczne liczbę przypadków wymaganą do osiągnięcia zamierzonego celu badania. Miało to charakter eksploracyjno-obserwacyjny i liczebność próby nie została obliczona w oparciu o założenia statystyczne, a liczebność próby ustalono początkowo na 60 przypadków .

  8. Mapa drogowa technologii

  9. Kryteria przerwania badań klinicznych, postanowienia dotyczące zakończenia badań klinicznych

  1. istotne błędy w protokole badania klinicznego lub poważne odstępstwa w realizacji protokołu utrudniające ocenę użyteczności badania;
  2. Organ regulacyjny ds. leków, departament rządowy lub komisja etyczna poprosiły o zawieszenie lub zakończenie badania;
  3. Okoliczności, w których inni badacze nie uznają za właściwe kontynuowania badania lub uważają, że jest to trudne.

  10. Numer kontroli uczestnika, numer uczestnika i formularz raportu przypadku są zachowywane. Numer kontroli uczestnika: numer 1-kolejny, np. 1-1 dla pierwszego uczestnika; Numer uczestnika: numer kolejny, np. 001 dla pierwszego uczestnika; Zachowanie formularza opisu przypadku: informacje są wprowadzane do formularza CRF przez lidera projektu lub innego upoważnionego badacza, a oryginalną ocenę kliniczną/dane dotyczące bezpieczeństwa mogą wypełniać wyłącznie badacze posiadający kwalifikacje medyczne. Wszelkie zmiany dokonane w formularzu CRF przez kierownika projektu lub innych uprawnionych badaczy po wprowadzeniu oryginalnych danych wymagają udokumentowania. Jakakolwiek zatwierdzona modyfikacja danych będzie wymagała podania nazwiska badacza lub innego upoważnionego badacza, który je zmodyfikował, daty modyfikacji i powodu modyfikacji (jeśli zmiana jest niewielka).

  11. Dokumentacja zdarzeń niepożądanych i metody zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych, środki postępowania, sposoby, terminy i los wizyt kontrolnych 11.1 Zdarzenia niepożądane Zdarzenie niepożądane (AE) to niekorzystne zdarzenie medyczne, które ma miejsce podczas badania klinicznego. Badanie kliniczne Wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpią w trakcie wdrażania, powinny być wiernie rejestrowane i analizowane w celu uzasadnienia. Zarówno przewidywane, jak i nieprzewidziane zdarzenia niepożądane należy rejestrować i zgłaszać zgodnie z prawdą. Zdarzenia niepożądane należy uwzględnić jako zmienne wyniku w analizie statystycznej badań klinicznych.

11.2 Poważne zdarzenie niepożądane Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to zdarzenie w badaniu klinicznym, które skutkuje śmiercią lub poważnym pogorszeniem stanu zdrowia, w tym śmiertelną chorobą lub urazem, trwałymi defektami w budowie lub funkcjonowaniu organizmu, hospitalizacją lub przedłużeniem hospitalizacji lub koniecznością opieki medycznej lub interwencja chirurgiczna w celu uniknięcia trwałych defektów w budowie lub funkcjonowaniu ciała. Zdarzenia skutkujące cierpieniem płodu, śmiercią płodu lub wadami wrodzonymi.

11.3 Procedury raportowania 11.3.1 Raportowanie ramy czasowe W przypadku wystąpienia AE lub SAE w tym badaniu klinicznym badacz niezwłocznie podejmuje odpowiednie działania terapeutyczne wobec uczestnika, powiadamia głównego badacza i składa pisemne sprawozdanie właściwym władzom w ciągu 24 godzin po ustaleniu SAE.

11.3.2Raportowanie Sektor Biuro organizacji badania klinicznego, do którego należy, sponsor, nasza Komisja Etyki, a także wydział nadzoru i zarządzania lekami prowincji, regionu autonomicznego i gminy bezpośrednio podlegającej rządowi centralnemu, w którym znajduje się organizacja prowadząca badanie kliniczne oraz właściwy wydział zdrowia i dobrego samopoczucia.

11.3.3Raportowanie metody W przypadku wystąpienia SAE badacz wypełnia Formularz zapisu zdarzenia niepożądanego i umieszcza oryginalny formularz zapisu zdarzenia niepożądanego w folderze plików badacza.

11.3.4 Przetwarzanie i rejestracja W przypadku wystąpienia SAE lub podejrzenia SAE badacz natychmiast przerywa badanie i podejmuje odpowiednie działania terapeutyczne, powiadamia głównego badacza i sponsora; główny badacz wydaje ocenę dotyczącą znaczenia SAE dla badania i odnotowuje wystąpienie, rozwój i leczenie SAE możliwie najdokładniej w Formularzu Rejestru Zdarzeń Niepożądanych, który jest udokumentowany w Formularzu Opisu Przypadku, podpisanym i datowany.

11.3.5 dalsze działania Jeżeli zostanie stwierdzone SAE, zdarzenie należy obserwować do czasu, aż okaże się, że uległo poprawie, ustabilizuje się lub, w ocenie głównego badacza, nie będzie wymagało dalszych obserwacji.

12. Plan analizy statystycznej, definicja i wybór zbiorów danych do analizy statystycznej 12.1 Podejście ogólne Do analizy statystycznej danych wykorzystano oprogramowanie SPSS. Jeśli dane miały rozkład normalny, wyrażono je jako średnią ± odchylenie standardowe i porównano za pomocą testu t dla dwóch próbek i jednoczynnikowej analizy ANOVA. Jeżeli dane nie miały rozkładu normalnego, wyrażano je jako M(P5, P95) i porównywano za pomocą testów sumy rang Manna-Whitneyu i Kruskala-WallisH. P<0,05 uważa się za różnicę istotną statystycznie.

12.2 Analiza głównych i drugorzędowych punktów końcowych badania Analizę przeżycia przeprowadzono przy użyciu metody Kaplana-Meiera w celu wykreślenia krzywych przeżycia, a do porównania różnic w przeżywalności pomiędzy grupami zastosowano test log-rank.

13. Zarządzanie danymi i poufność informacji 13.1 Wprowadzanie i modyfikacja danych Wprowadzanie i modyfikacja danych będzie przeprowadzane przez Zakład Medycyny Nuklearnej, a zbieranie danych będzie przeprowadzane przez badaczy klinicznych pod nadzorem osoby odpowiedzialnej, która będzie odpowiedzialna za dokładność, kompletność i aktualność raportowanych danych. Wszystkie dane powinny być jasne, aby zapewnić dokładną interpretację i identyfikowalność. Dane kliniczne będą przechowywane w bazie danych, która powinna być chroniona hasłem, a podczas tworzenia bazy danych powinien obowiązywać proces logicznej korekty.

Administrator Danych jest odpowiedzialny za przeglądanie wprowadzonych danych i zarządzanie nimi. W przypadku wątpliwości co do istnienia danych, administrator danych prześle odpowiednie zapytanie do badacza, który niezwłocznie odpowie na zapytanie przesłane przez menedżera danych, a administrator danych będzie mógł w razie potrzeby ponownie zakwestionować dane .

13.2 Program zachowania poufności danych Uczestnika Badania Dane osobowe Uczestnika podlegają zasadzie poufności. Osoba prowadząca dochodzenie zastąpi dane identyfikacyjne uczestników kryptonimem niezawierającym nazwiska uczestnika.

13.3 Program zachowania poufności danych badawczych

14. Kontrola i zapewnianie jakości w badaniach klinicznych 14.1 Warunki funkcjonowania jednostek badawczych i szkolenia personelu Katedra, w której zlokalizowany jest projekt badawczy, posiada odpowiedni personel, sprzęt i zaplecze pierwszej pomocy; Wszyscy uczestnicy badania (w tym lekarze, pielęgniarki i inne osoby) przeszli odpowiednie przeszkolenie na temat badania, a wszelkie informacje istotne dla prowadzenia badania zostały przekazane odpowiedniemu personelowi; Wszystkie urządzenia posiadają świadectwo przeglądu technicznego z dozoru technicznego stwierdzające, że są w dobrym stanie technicznym; W trakcie badania próbnego badacze powinni być w miarę stali, a w przypadku zmiany badaczy w trakcie badania powinni oni dołączyć do badania po szkoleniu, a „Formularz kontaktowy uczestnika badania klinicznego” powinien zostać ponownie zmieniony.

14.2 Modyfikacje programu pilotażowego Wszelkie modyfikacje protokołu badania, które mogłyby mieć wpływ na wykonanie badania, cel badania, projekt badania, liczbę przypadków pacjentów i przebieg badania itp., muszą zostać zgłaszane jako poprawki do protokołu badania, które muszą zostać uzgodnione przez badacza i Komisję ds. Etyki, zanim będą mogły zostać wprowadzone w życie.

15. Studium etyki pokrewnej Uczestnicy nie otrzymują wynagrodzenia i nie ponoszą żadnych kosztów. Badanie zostało przeprowadzone przez chińskie środki na rzecz oceny etycznej badań biomedycznych z udziałem ludzi oraz międzynarodowe wytyczne etyczne, takie jak Deklaracja Helsińska.

16. Metody rekrutacji uczestników i proces uzyskiwania świadomej zgody Metody rekrutacji uczestników: Pacjenci spełniający kryteria włączenia/wyłączenia zostali skierowani przez Zakład Medycyny Nuklearnej do włączenia do badania klinicznego.

Proces świadomej zgody: Świadoma zgoda powinna zostać wyrażona przed wyrażeniem przez uczestnika zgody na udział w badaniu i powinna być kontynuowana przez cały czas trwania badania. Formularz świadomej zgody został uzgodniony przez Komisję ds. Etyki i powinien zostać przeczytany i podpisany przez uczestników. Badacz wyjaśni proces badawczy, odpowie na pytania uczestników oraz poinformuje uczestników o możliwych zagrożeniach i przysługujących im prawach. Przed wyrażeniem zgody na udział uczestnicy mogą porozmawiać z członkiem rodziny lub opiekunem. Badacz musi poinformować uczestników, że udział w badaniu jest dobrowolny i że mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie jego trwania. Kopię formularza świadomej zgody można przekazać uczestnikowi badania w celu zachowania. Prawa i dobro uczestników będą chronione i podkreśla się, że odmowa udziału w badaniach nie obniży jakości ich opieki medycznej.

17. Oczekiwany postęp i termin zakończenia badania klinicznego 2022.4.28-2027.3.31 Kontrola kwalifikujących się uczestników, którzy przeszli odpowiednie badania zaplanowane przez badacza; 2027.4.1-2027.9.30 Dokończ analizę statystyczną danych eksperymentalnych.

18. Kontrola i środki medyczne na koniec badania. Pacjenci są monitorowani długoterminowo i zapewniana jest im odpowiednia pomoc.