Produção de FAP PET/CT ou PET/MR na aplicação de diagnóstico, estadiamento e avaliação de eficácia de tumores malignos

1. Título do programa de pesquisa Proteína de ativação de fibroblastos (AFP) Tomografia por emissão de pósitrons (PET) - Produção de CT ou -MR no diagnóstico de tumores malignos, estadiamento e avaliação terapêutica de aplicações clínicas.

   Aplicativo.

2. Antecedentes Atualmente, o 18F-FDG PET é um dos métodos mais comumente utilizados para diagnóstico, estadiamento, avaliação de eficácia e avaliação prognóstica de tumores malignos. O princípio básico do 18F-FDG PET é o efeito Warburg. No entanto, o 18F-FDG tem suas limitações, como baixa especificidade, baixa taxa de detecção de pequenos tumores, tumores malignos epiteliais secretores de mucina, carcinomas de células escamosas, tumores neuroendócrinos altamente diferenciados, carcinomas de células escamosas, tumores neuroendócrinos altamente diferenciados e tumores endócrinos altamente diferenciados. malignidades glandulares, entre outras, têm baixa captação.

O 18F-FDG é um traçador PET metabólico inespecífico que pode refletir o metabolismo da glicose em tumores malignos. No entanto, o 18F-FDG também pode ser absorvido por lesões inflamatórias, lesões infecciosas, tumores benignos, etc. Portanto, a imagem do tumor 18F-FDG tem limitações relativas. Hoje em dia, a imagem molecular está mudando de imagens radiotraçadoras inespecíficas para específicas. Portanto, os fibroblastos associados a tumores (CAFs) tornaram-se gradualmente um novo ponto de pesquisa.

Os fibroblastos são as principais células hospedeiras no microambiente tumoral e também são as principais células estromais dos tumores sólidos, podem interagir com as células tumorais, fazer suas próprias alterações morfológicas e de função fisiológica, expressar uma variedade de citocinas, proteases, adesão, moleculares, diferentes aumento do grau de caracterização maligna de células tumorais, e a ocorrência de tumor, crescimento, formação de vasos sanguíneos, invasão está intimamente relacionada à metástase. Foi confirmado que a FAP é expressa em melanoma, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endometrial, carcinoma espinocelular oral e osteossarcoma, etc., e está associada ao crescimento e invasão tumoral. FAPα é uma glicoproteína transmembrana tipo II, constituída por uma cadeia primária de 760 aminoácidos com um pequeno componente intracelular ou cauda citoplasmática curta (6 aminoácidos), um componente transmembrana (19 aminoácidos) e um grande componente extracelular. A forma monomérica de FAPα é inativa, mas é ativada pela atividade de polimerização através da ativação da polimerização para formar o homodímero FAPα/FAPα ou o heterodímero FAPα/FAPβ. Esta proteína ligada à membrana é um dos principais componentes da matriz extracelular e desempenha um papel importante na regulação ou remodelação do microambiente tumoral. A preparação do inibidor da proteína de ativação de fibroblastos (FAPI) é uma nova classe de sondas, e a atividade enzimática da FAP fornece um novo alvo diagnóstico e terapêutico. Portanto, a seleção de FAPI para atingir a superexpressão de FAP induzida por fibroblastos associados a tumores tornou-se um novo ponto de pesquisa. Atualmente, novas moléculas como FAPI-02, FAPI-04, FAPI-46 e outros ligantes inibitórios foram projetadas, sintetizadas e conduzidas experimentos in vitro e in vivo. Como a meia-vida biológica dessas sondas corresponde à meia-vida física do gálio-68 (Ga-68), se essas moléculas formarem novas moléculas após serem marcadas com Ga-68, as novas moléculas se tornarão sondas moleculares muito promissoras para pesquisa. O PET/CT tem sido gradativamente aplicado no exame de tumores malignos, podendo ser utilizado para diagnóstico de tumores, estadiamento clínico e avaliação de eficácia terapêutica. PET/MRI é um método de imagem molecular emergente nos últimos anos. Com a popularização da imagem PET/RM integrada, a combinação da maior resolução e morfologia da imagem por RM com o estadiamento N e M do PET melhorou muito a taxa de detecção de alguns tumores e o grau de invasão tecidual ao redor da lesão. Neste estudo, os investigadores propõem o uso da proteína de ativação de fibroblastos PET/CT e PET/MR para o diagnóstico, estadiamento e avaliação dos efeitos do tratamento de tumores malignos, para avaliar seu valor real e compensar a insuficiência de 18F-FDG PET /CT.

3. Objetivos da pesquisa Estudar o valor do FAPI PET/CT e PET/MR no diagnóstico, estadiamento e avaliação dos efeitos do tratamento de tumores malignos.

4. Tipos de desenho de estudo, método de randomização e nível de cegamento Tipo de desenho de estudo: estudo observacional (estudo prospectivo).

5. Critérios de seleção dos participantes

• 18 anos ≤ 75 anos;
• Pacientes com suspeita clínica de malignidade;
• Nenhum teste ou tratamento invasivo recentemente;
• Rotina sanguínea: leucócitos > 4×10 9/L, neutrófilos > 2×10 9/L, hemoglobina > 90g/L, plaquetas > 100×10 9/L;
• Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo >50%;
• Provas de função pulmonar: VEF1 ≥1,2L, VEF1% ≥50% e DLCO ≥50%;
• Função hepática: bilirrubina total <1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); AST e ALT <1,5 vezes LSN;
• Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN ou taxa de filtração glomerular > 60 ml/min;
• Os participantes concordaram em participar deste ensaio clínico e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido;
• Bom cumprimento e compromisso em seguir os procedimentos do estudo e em cooperar na implementação do estudo completo;

• Nenhum plano de parto por seis meses.

  6. Critérios de exclusão de participantes

• Aqueles com sintomas psiquiátricos graves ou aqueles que estão confusos demais para cooperar com o exame;
• Mulheres grávidas e potencialmente grávidas, lactantes;

• Aqueles com baixa conformidade.

  7. Calcular com base em princípios estatísticos o número de casos necessários para atingir o objetivo desejado do estudo Este foi um estudo observacional exploratório e o tamanho da amostra não foi calculado com base em suposições estatísticas, e o tamanho da amostra foi inicialmente determinado em 60 casos .

  8. Roteiro tecnológico

  9. Critérios para descontinuação de estudos clínicos, disposições para encerrar estudos clínicos

  1. Erros significativos no protocolo de investigação clínica ou desvios graves na implementação do protocolo que dificultem a avaliação da utilidade do estudo;
  2. A autoridade reguladora do medicamento, departamento governamental ou comitê de ética solicitou a suspensão ou encerramento do estudo;
  3. Circunstâncias em que outros investigadores não consideram adequado continuar o estudo ou têm dificuldade em fazê-lo.

  10. O número de triagem do participante, o número do participante e o formulário de relato de caso são mantidos. Número de triagem do participante: um número sequencial de 1, por exemplo, 1-1 para o primeiro participante; Número do participante: um número sequencial, por exemplo, 001 para o primeiro participante; Retenção do formulário de relato de caso: as informações são inseridas no formulário CRF pelo líder do projeto ou outro investigador autorizado, e apenas investigadores clinicamente qualificados têm permissão para preencher a avaliação clínica/dados de segurança originais. Quaisquer alterações feitas no formulário CRF pelo líder do projeto ou outros pesquisadores autorizados após a inserção dos dados originais precisam ser documentadas. Qualquer modificação de dados que tenha sido endossada exigirá o nome do pesquisador ou outro pesquisador autorizado que os modificou, a data da modificação e o motivo da modificação (se a alteração for pequena).

  11. Documentação de eventos adversos e métodos de notificação de eventos adversos graves, medidas de manejo, modalidades, momento e destino das consultas de acompanhamento 11.1Eventos adversos Evento adverso (EA) é um evento médico desfavorável que ocorre durante um ensaio clínico. Ensaio clínico Qualquer evento adverso que ocorra durante a implementação deve ser fielmente registrado e analisado por razões. Tanto os acontecimentos adversos previstos como os imprevistos devem ser registados e notificados com veracidade. Os eventos adversos devem ser incluídos como variáveis ​​de resultado na análise estatística dos ensaios clínicos.

11.2 Evento adverso grave Um Evento Adverso Grave (EAG) é um evento de ensaio clínico que resulta em morte ou deterioração grave da saúde, incluindo doença ou lesão fatal, defeitos permanentes na estrutura ou função corporal, hospitalização ou hospitalização prolongada, ou necessidade de assistência médica. ou intervenção cirúrgica para evitar defeitos permanentes na estrutura ou função corporal. Eventos que resultam em sofrimento fetal, morte fetal ou anomalias congênitas ou defeitos congênitos.

11.3Procedimentos de relatórios 11.3.1Relatórios prazos No caso de EA ou EAG neste ensaio clínico, o investigador deve tomar imediatamente as medidas terapêuticas apropriadas para o participante, notificar o investigador principal e relatar por escrito às autoridades competentes dentro de 24 horas após a determinação do EAG.

11.3.2 Relatórios Setor O escritório da organização do ensaio clínico a que pertence, o patrocinador, o nosso Comitê de Ética, bem como o departamento de supervisão e gestão de medicamentos da província, região autônoma e município diretamente subordinado ao governo central onde a organização do ensaio clínico está localizada , e o departamento competente de saúde e bem-estar.

11.3.3Relatórios métodos Se ocorrer um EAG, o investigador preenche o Formulário de Registro de Eventos Adversos e arquiva o Formulário de Registro de Eventos Adversos original na pasta de arquivos do investigador.

11.3.4 Processamento e registro Quando ocorre um EAG ou suspeita de EAG, o investigador interrompe imediatamente o estudo e toma as medidas terapêuticas apropriadas, notifica o investigador principal e o patrocinador; o investigador principal faz um julgamento sobre a relevância do SAE para o estudo e registra a ocorrência, o desenvolvimento e o tratamento do SAE com o máximo de detalhes possível no Formulário de Registro de Eventos Adversos, que está documentado no Formulário de Relato de Caso, assinado e datado.

11.3.5 acompanhamento Se a SAE for determinada, o evento deve ser acompanhado até que pareça melhorar, estabilizar ou, na opinião do investigador principal, não exigir acompanhamento.

12. Plano de análise estatística, definição e seleção de conjuntos de dados para análise estatística 12.1 Abordagem geral O software SPSS foi utilizado para análise estatística dos dados. Se os dados tivessem distribuição normal, eles seriam expressos como média ± desvio padrão e comparados por meio de teste t para duas amostras e ANOVA unidirecional. Caso os dados não tivessem distribuição normal, eles foram expressos como M(P5, P95) e comparados usando os testes de soma de postos de Mann-Whitneyu e Kruskal-WallisH. P<0,05 é considerado uma diferença estatisticamente significativa.

12.2Análise dos desfechos primários e secundários do estudo A análise de sobrevivência foi realizada usando o método Kaplan-Meier para traçar curvas de sobrevivência, e o teste log-rank foi usado para comparar as diferenças de sobrevivência entre os grupos.

13. Gerenciamento de dados e confidencialidade das informações 13.1 Entrada e modificação de dados A entrada e modificação de dados serão feitas pelo Departamento de Medicina Nuclear, e a coleta de dados será realizada por pesquisadores clínicos sob a supervisão do responsável, que será responsável por a precisão, integridade e atualidade dos dados relatados. Todos os dados devem ser claros para garantir interpretação e rastreabilidade precisas. Os dados clínicos serão mantidos em um banco de dados, que deverá ser protegido por senha, e um processo lógico de revisão deverá estar em vigor quando o banco de dados for criado.

O Data Manager é responsável por revisar e gerenciar os dados inseridos. Em caso de dúvida sobre a existência de dados, o gestor de dados enviará a consulta adequada ao pesquisador, que responderá prontamente à consulta enviada pelo gestor de dados, e o gestor de dados poderá questionar novamente os dados se necessário .

13.2Programa de Confidencialidade para Informações dos Participantes da Pesquisa As informações pessoais dos participantes seguem o princípio da confidencialidade. O investigador substituirá as informações de identificação dos participantes por um codinome que não contenha o nome dos participantes.

13.3Programa de Confidencialidade para Dados de Pesquisa

14. Controle e garantia de qualidade em pesquisa clínica 14.1Condições das unidades de pesquisa e treinamento de pessoal O departamento onde o projeto de pesquisa está localizado possui pessoal, equipamentos e instalações de primeiros socorros adequados; Todos os participantes da investigação (incluindo médicos, enfermeiros e outros) receberam formação adequada sobre a investigação e qualquer informação relevante para a condução da investigação foi transmitida ao pessoal relevante; Todos os equipamentos possuem certificado de inspeção técnica do departamento de supervisão técnica indicando que estão em bom estado de funcionamento; Durante o estudo experimental, os investigadores devem estar relativamente fixos e, para a mudança de investigadores no meio do estudo, eles devem ingressar no estudo após o treinamento, e o "Formulário de Contato do Participante do Ensaio Clínico" deve ser alterado novamente.

14.2Modificações no programa piloto Quaisquer modificações no protocolo do estudo que possam afetar a execução do estudo, o objetivo do estudo, o desenho do estudo, o número de casos de pacientes e o fluxo do estudo, etc., devem ser apresentados como alterações ao protocolo do estudo, que devem ser acordados entre o investigador e o Comitê de Ética antes de serem implementados.

15. Estudo da ética relacionada Os participantes não são remunerados e não incorrem em quaisquer custos. O estudo foi conduzido pelas Medidas de Revisão Ética da Pesquisa Biomédica Envolvendo Seres Humanos da China e por diretrizes éticas internacionais, como a Declaração de Helsinque.

16. Métodos de recrutamento de participantes e processo de obtenção de consentimento informado Métodos de recrutamento de participantes: Os pacientes que atenderam aos critérios de inclusão/exclusão foram encaminhados pelo Departamento de Medicina Nuclear para inclusão no estudo clínico.

Processo de consentimento informado: O consentimento informado deve ser preenchido antes que o participante concorde em participar do estudo e deve continuar durante todo o estudo. O termo de consentimento livre e esclarecido foi acordado pelo Comitê de Ética e deverá ser lido e assinado pelos participantes. O pesquisador explicará o processo de pesquisa, responderá às perguntas dos participantes e informará os participantes sobre os possíveis riscos e seus direitos. Os participantes podem discutir com um membro da família ou responsável antes de concordar em participar. O investigador deve informar aos participantes que a participação no estudo é voluntária e que eles podem desistir do estudo a qualquer momento durante o estudo. Uma cópia do formulário de consentimento informado pode ser fornecida ao participante do estudo para guarda. Os direitos e o bem-estar dos sujeitos serão protegidos e enfatiza-se que a qualidade dos seus cuidados médicos não será comprometida pela recusa em participar na investigação.

17. Progresso esperado e data de conclusão do estudo clínico 2022.4.28-2027.3.31 Triagem de participantes elegíveis, que foram submetidos a exames relevantes conforme combinado pelo investigador; 2027.4.1-2027.9.30 Conclua a análise estatística dos dados experimentais.

18. Acompanhamento e medidas médicas no final do estudo Os pacientes são acompanhados a longo prazo e a assistência é fornecida de acordo.