Talimogen Laherparepvec und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III-IV

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes Melanom im Stadium IV oder ein inoperables Stadium III haben; Patienten dürfen keine Krankheit haben, die für eine lokale Therapie mit heilender Absicht geeignet ist
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 haben; Es sind kontrastmittelverstärkte Computertomographie-Scans (CT) von Brust, Bauch und Becken erforderlich. Anstelle einer kontrastmittelverstärkten CT von Brust, Bauch und Becken kann eine Ganzkörper-Positronenemissionstomographie (PET)/CT mit Bildern in diagnostischer Qualität und intravenösem Jodkontrastmittel verwendet werden. Eine Bildgebung des Kopfes und Halses oder der Gliedmaßen ist nur erforderlich, wenn der Patient eine oder mehrere Läsionen in diesen Bereichen aufweist. Auf Kontrastmittel kann verzichtet werden, wenn der behandelnde Prüfer der Ansicht ist, dass die Kontrastmittelexposition ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellt. Wenn Hautläsionen als messbare Krankheit angesehen werden, muss ein Foto mit einem Lineal und den Messungen des Arztes als Quellendokumentation in der Patientenakte aufbewahrt werden. alle messbaren Läsionen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung beurteilt werden; Tests zur Beurteilung nicht messbarer Krankheiten müssen innerhalb von 42 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.; Alle Krankheiten müssen auf dem Basis-Tumorbewertungsformular (RECIST 1.1) beurteilt und dokumentiert werden.
• Kohorte A: Patienten müssen mindestens eine messbare viszerale Läsion haben (gemäß RECIST 1.1); Eine viszerale Läsion ist jedes feste Organ mit Ausnahme von Haut, Lymphknoten und Muskel-Skelett-Gewebe. Mindestens eine dieser viszeralen Läsionen muss gemäß RECIST 1.1 messbar sein
• Nach Ansicht des behandelnden Arztes müssen die Patienten für eine intraläsionale Verabreichung in kutane, subkutane oder nodale Läsionen in Frage kommen
• Patienten können Hirnmetastasen haben, wenn alle Läsionen mit stereotaktischer Strahlentherapie, Kraniotomie oder Gamma-Knife-Therapie behandelt wurden und mindestens 14 Tage vor der Registrierung keine Steroide benötigt wurden
• Der Patient muss zuvor eine Behandlung mit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Wirkstoffen erhalten haben und vor der Registrierung einen dokumentierten Krankheitsverlauf unter diesen Wirkstoffen haben; Geeignet sind Patienten, bei denen es nach adjuvanter Anti-PD1/L1-Wirkung zu einer Progression gekommen ist
• Die Patienten müssen >= 18 Jahre alt sein
• Patienten müssen einen Zubrod-Leistungsstatus =< 2 haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcL (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Thrombozyten >= 100.000/mcL (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Albumin >= 2,5 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN), außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (= < 3 x IULN ist förderfähig) (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT), beide =< 3 x IULN (innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• Patienten müssen vor der Registrierung über eine Laktatdehydrogenase (LDH) verfügen
• Patienten müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einer vollständigen körperlichen Untersuchung und Anamnese unterzogen werden
• Den Patienten muss die Möglichkeit geboten werden, Archivgewebe für die translationale Medizin einzureichen; Patienten müssen auch bereit sein, sich Biopsien zu unterziehen und Gewebe und Blut für die translationale Medizin einzusenden. Mit Zustimmung des Patienten werden alle verbleibenden Proben für die zukünftige Verwendung aufbewahrt
• Die Patienten müssen über den Untersuchungscharakter dieser Studie informiert werden und gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und abgeben
• Im Rahmen des Registrierungsprozesses des Oncology Patient Enrollment Network (OPEN) wird die Identität der behandelnden Einrichtung angegeben, um sicherzustellen, dass das aktuelle (innerhalb von 365 Tagen) Datum der Genehmigung des institutionellen Prüfungsausschusses für diese Studie im System eingegeben wurde

Ausschlusskriterien:

• Kohorte B: Patienten dürfen keine viszeralen Läsionen haben

• Die Patienten dürfen sich innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keiner Operation, biologischen Therapie oder Hormontherapie unterzogen haben; Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keine Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten haben; Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung keinen monoklonalen Antikörper zur Krebsbehandlung erhalten haben, mit Ausnahme von Anti-PD1/L1-Antikörpern

  • Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie (Resttoxizität =< Grad 1) erholt haben, mit Ausnahme von Patienten mit =< Grad 2 Neuropathie, =< Grad 2 Hypothyreose oder =< Grad 2 Alopezie
  • Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor der Registrierung ausreichend von den Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit Talimogen Laherparepvec (T-VEC) erhalten haben; Eine vorherige Behandlung mit T-VEC ist definiert als Erhalt von mindestens einer Injektion mit 1 x 10^8 Plaque-bildenden Einheiten (pfu).
• Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung keinen Lebendimpfstoff erhalten haben; Zulässig sind saisonale Grippeimpfstoffe, die keine Lebendviren enthalten
• Patienten dürfen während der Anwendung dieses Protokolls keine andere biologische Therapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, Chemotherapie, Operation oder andere Therapie planen; Bei symptomatischen Nichtzielläsionen kann nach Rücksprache mit dem Studienteam eine palliative Strahlentherapie oder ein chirurgischer Eingriff in Betracht gezogen werden
• Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung oder während der Protokollbehandlung keine systemische Kortikosteroidanwendung benötigen; Patienten mit einer vorbestehenden schweren Autoimmunerkrankung, die systemische Kortikosteroide oder eine anhaltende Immunsuppression erfordern, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Aufgrund der Kontraindikation von Talimogen Laherparepvec (T-VEC) bei immungeschwächten Patienten und der Tatsache, dass die Verabreichung von Talimogen Laherparepvec (T-VEC) nicht erfolgt ist, dürfen die Patienten keine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben getestet an HIV-positiven Patienten; Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter genehmigt werden
• Bei den Patienten darf in der Vorgeschichte keine (nicht infektiöse) Pneumonitis, die eine Steroidgabe erforderte, oder eine aktuelle Pneumonitis vorliegen
• Die Patienten dürfen weder an einer aktiven Infektion leiden, die eine systemische Therapie erfordert, noch an einer Virusinfektion, die eine intermittierende Behandlung mit einem Antiherpetikum erfordert, mit Ausnahme der intermittierenden topischen Anwendung
• Die Patienten dürfen keine aktiven Herpes-Hautläsionen oder frühere Komplikationen einer Herpesinfektion (z. B. herpetische Keratitis oder Enzephalitis) haben, die eine intermittierende oder chronische Behandlung mit einem Antiherpes-Medikament außer der intermittierenden topischen Anwendung erfordern
• Patienten dürfen keine Organ-Allotransplantate haben
• Die Patienten dürfen nicht an einer unkontrollierten interkurrenten Krankheit leiden oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit der Studientherapie gefährdet werden könnte, noch dürfen sie an einer psychiatrischen Erkrankung/sozialen Situation leiden, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Die Patienten dürfen in den letzten 2 Jahren keine aktive Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) haben, die eine systemische Behandlung erfordert (d. h. die Verwendung von Kortikosteroiden, Immunsuppressiva oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen

• Der Patient darf keine Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression wie die folgenden haben:

  • Primärer Immundefizienzzustand wie schwere kombinierte Immundefizienzerkrankung;
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion;
  • Erhalt einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung
• Die Patienten dürfen keine andere bösartige Erkrankung haben, die eine aktive Behandlung erfordert
• Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da das Risiko einer Schädigung des Fötus oder des Säuglings besteht. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben; Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; Eine Frau gilt als „fortpflanzungsfähig“, wenn sie in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte. Zusätzlich zu routinemäßigen Verhütungsmethoden umfasst die „wirksame Empfängnisverhütung“ auch heterosexuelles Zölibat und chirurgische Eingriffe zur Verhinderung einer Schwangerschaft (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung), definiert als Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Tubenligatur; Wenn sich jedoch ein zuvor zölibatär lebender Patient zu irgendeinem Zeitpunkt dazu entschließt, während des im Protokoll beschriebenen Zeitraums für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen heterosexuell aktiv zu werden, ist er/sie dafür verantwortlich, mit Verhütungsmaßnahmen zu beginnen