BAFF CAR-T-Zellen (LMY-920) für systemischen Lupus erythematodes

Einschlusskriterien:

• Alter 18-69 Jahre

• Bestätigter systemischer Lupus erythematodes (SLE) gemäß den Kriterien der Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 2012 mit einem oder mehreren der folgenden Punkte:

  A. Aktive Erkrankung trotz Anwendung der Standardtherapie (i) und einer oder mehrerer Zusatztherapien (ii).

  ich. Kortikosteroide (CS), Hydroxychloroquin ii. Mycophenolatmofetil (MMF), Methotrexat (MTX), Azathioprin (AZA), Tacrolimus (TAC), Cyclophosphamid (CYC), Rituximab und/oder Belimumab b. Aktive Erkrankung aufgrund einer Unverträglichkeit der Standardtherapie (i) und einer oder mehrerer Zusatztherapien (ii).

  C. Steroidabhängige Krankheit

• Die Probanden müssen die Organfunktionskriterien erfüllen:

  1. Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
  2. Die Probanden müssen über eine ausreichende Herzfunktion verfügen, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 % im letzten Echokardiogramm.
  3. Angemessene Lungenfunktion mit Pulsoximetrie ≥92 % der Raumluft
  4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5x der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  5. ALT (SGPT) und AST (SGOT) < 3x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts

Ausschlusskriterien:

• SLE kompliziert durch:

  • Aktiver neuropsychiatrischer Lupus
  • Aktive sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (sHLH)
• Vorliegen medizinischer oder psychologischer Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Anforderungen des Studienprotokolls und die Studienbesuche einzuhalten

• Vorliegen einer aktiven, unbehandelten Infektion wie:

  • Aktive mikrobielle Infektion. Patienten mit möglichen Pilzinfektionen müssen mindestens 2 Wochen lang eine geeignete Antimykotika-Therapie erhalten haben und asymptomatisch sein. Patienten mit aktiver Tuberkulose müssen mindestens 4 Wochen lang eine geeignete antimykobakterielle Behandlung erhalten haben und asymptomatisch sein.
  • Aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C (Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening) oder jede unkontrollierte Infektion beim Screening
  • HIV-positiver Test innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening
• Akute/anhaltende neurologische Toxizität > Grad 1, mit Ausnahme einer Vorgeschichte kontrollierter Anfälle oder behobener neurologischer Defizite, die in den letzten 1 Monaten stabil waren/sich besserten.
• Patienten mit begleitendem genetischem Syndrom: beispielsweise Patienten mit Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder einem anderen bekannten Knochenmarksversagenssyndrom. Patienten mit Down-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.
• Hinweise auf eine Myelodysplasie oder eine zytogenetische Anomalie, die auf eine Myelodysplasie hinweist, bei einer Knochenmarksbiopsie vor Beginn der Therapie
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie möglicherweise mit der Möglichkeit teratogener oder abtreibender Wirkungen verbunden ist. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Da nach der Behandlung der Mutter mit CAR-T-Zellen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anzuwenden.
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (< 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
• Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Männer, die nicht damit einverstanden sind, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:
• Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion führt . Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der CAR-T-Zell-Infusion abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine mögliche embryonale oder fetale Exposition zu vermeiden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Patienten, die innerhalb der letzten zwei Wochen einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Zwischen der vorherigen Behandlung mit Prüfpräparaten und dem Tag der Lymphozytenentnahme müssen mindestens 28 Tage vergangen sein.
• Gleichzeitige Anwendung hochdosierter systemischer Steroide und/oder T-Zell-gesteuerter Immunsuppression. Die Probanden müssen die gezielte T-Zell-Therapie > 3 Wochen abbrechen und die Prednisondosis vor der Leukapherese auf ≤ 10 mg/Tag reduzieren.
• Vorherige Behandlung mit Gen- oder adoptiven Zelltherapieprodukten.
• Alle schwerwiegenden, unkontrollierten Krankheiten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, schwere Herzrhythmusstörungen, HIV, Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen), die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Therapie zu tolerieren oder einzuhalten Einschätzungen.
• Aktive Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust). Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen (z. B. Prostatakrebs mit niedrigem Gleason-Score).