In-Office-Reparatur chronischer Trommelfellperforationen

Hintergrund

Die Verwendung von topisch angewendeten Wachstumsfaktoren zur Förderung des TM-Verschlusses wurde als attraktive Alternative zur herkömmlichen Tympanoplastik vorgeschlagen. Frühere klinische Studien haben eine vollständige Verschlussrate chronischer Trommelfellperforationen von 92 % bzw. 98 % bei Anwendung von topischem FGF-22 berichtet (Hakuba et al., Kanemaru et al). Wir haben kürzlich eine Studie veröffentlicht, eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Phase-2-Studie mit 54 Patienten mit chronischen TM-Perforationen, die ebenfalls topisches FGF-2 mit Kochsalzlösung als Kontrolle verwendeten. Im Gegensatz zu früheren Studien fanden wir keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Verschlussraten von FGF-2 (57,5 %) und Kochsalzlösung-Kontroll-TM (71,4 %) (P-Wert = 0,36).

In der aktuellen Studie sollen die Heilungsraten bei topischer Anwendung von FGF-2 mit chirurgischen Modifikationen unserer vorherigen Studie untersucht werden, um die hervorragenden Ergebnisse der japanischen Studien widerzuspiegeln. Das langfristige Ziel besteht darin, TM-Perforationen durch nicht-chirurgische topische Anwendung der geeigneten Faktoren zu reparieren, um eine Operation, Vollnarkose und Krankenhausaufenthalte zu vermeiden. Ein sekundäres Ziel besteht darin, das Gehör zu erhalten und Komplikationen bei TMP vorzubeugen.

Zu den chirurgischen Modifikationen in dieser begrenzten Studie mit 20 Patienten, die randomisiert einer aktiven (FGF-2) oder Placebo-Behandlung (Kochsalzlösung) zugeteilt wurden, gehören 1) die Sicherstellung, dass zum Zeitpunkt des Eingriffs kein Ausfluss aus dem Mittelohr vorhanden ist, 2) das Anbringen eines Wattebauschs in der Mitte Ohr vor dem Umranden der Perforation, 3) Entfernen jeglichen tympanosklerotischen Trommelfells, das an die Perforation angrenzt, 4) Platzieren einer Schicht Testartikel im Mittelohr medial der Perforation und lateral der Perforation, bevor ein Fibrinkleber hinzugefügt wird, 5) Verwendung bis zu 4 Anwendungen des Testartikels und 6) der Eingriff wird nur von einem Chirurgen durchgeführt, um die vollständige Einhaltung der vorgeschriebenen Techniken sicherzustellen und die Variabilität des Chirurgen zu verringern.

Spezifische Ziele und Ziele

Das primäre Ergebnis ist der vollständige Verschluss chronischer Trommelfellperforationen, die sechs Monate nach der Behandlung durch Fotodokumentation und Tympanometrie bewertet werden. Zu den sekundären Maßnahmen gehören a) Änderungen der Reinton- und Sprachaudiometrie und b) akustische Breitband-TM-Absorption.

Allgemeine Beschreibung des Studiendesigns

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlung von 20 Patienten mit chronischen (>6 Monate) trockenen Trommelfellperforationen wird mit einem Gelatineschwamm repariert, der mit FGF2 oder Kochsalzlösung im Verhältnis 3:1 getränkt und dann mit einem Fibrinkleber abgedeckt wird. Bis zu vier Anwendungen werden im Abstand von 3 Wochen oder bis zur vollständigen Heilung verabreicht.

Patientenrekrutierung Patienten, die sich mit einer chronischen (6 Monate oder länger) trockenen Trommelfellperforation in den MEE-Kliniken des teilnehmenden Otologen vorstellen, werden von den Prüfärzten zur Teilnahme eingeladen.

Studienablauf

Zustimmende Probanden werden in Rückenlage im kleinen Operationssaal der Otologie-Klinik am MEE platziert. Das Ohr mit der chronischen Perforation wird mit einem Binokularmikroskop sichtbar gemacht und es wird ein Bild zur Messung der TM-Perforation gemacht (Zeitpunkt 0). Jegliches Cerumen oder Ablagerungen, die die Sicht auf den gesamten Umfang der zentralen Perforation verdecken, werden entfernt. Wenn der gesamte Umfang der zentralen Perforation nicht dargestellt werden kann, kann ein Endoskop verwendet werden. Um fortzufahren, ist eine vollständige Sicht auf den Umfang der Perforation erforderlich. Wenn es sich bei der Perforation um eine Randperforation handelt, wird der Eingriff nicht fortgesetzt. Ebenso wird der Eingriff abgebrochen, wenn es zu einem Ausfluss aus der Perforation oder zu einer übermäßigen Verdickung der erkrankten Schleimhaut kommt.

Die Anästhesie der sauberen, trockenen, chronischen TM-Perforation wird erreicht, indem mit 4 % Lidocain-Gel imprägnierte Baumwolle auf das TM gelegt wird, wobei darauf zu achten ist, dass die Ränder der Perforation vollständig bedeckt sind. Das Gel wird mindestens 15 Minuten lang an Ort und Stelle belassen, gemessen mit einem Raumtimer. Nach dem Entfernen des Lidocain-Gel-Baumwollpäckchens wird die Anästhesie mit einem scharfen, feinen, geraden Pickel getestet, indem am Umfang der Perforation Briefmarkenperforationen erzeugt werden. Um eine ausreichende Anästhesie sicherzustellen, kann bei Bedarf eine Injektion von 1 % Lidocain direkt in den äußeren Gehörgang zur Schmerzlinderung verabreicht werden. Anschließend wird der Rand der Perforation mit einer kleinen Pfannenzange vollständig entfernt. Wenn ein Bereich mit hyalinisiertem TM oder Tympanosklerose an die Perforation angrenzt, wird auch die Tympanosklerose entfernt.

Nachdem die Umrandung der Perforation abgeschlossen ist, wird Kochsalzlösung oder mit FGF2 getränkter Gelatineschaum durch die Perforation in das Mittelohr gegeben, um den Raum medial der Perforation und um diese herum zu füllen. Eine zweite Schicht mit Testartikel getränkter Gelatine wird seitlich der Perforation angebracht

Anschließend wird eine dünne Schicht Fibrinkleber über die Perforation und den Gelatineschaum gesprüht und erstarren gelassen. Ein Wattebausch wird in den äußeren Gehörgang gelegt und der Eingriff beendet.

Der Patient kommt nach 3 Wochen (+/- 1 Woche) zur Nachuntersuchung zurück, um die Perforation erneut zu untersuchen. Der Eingriff kann bis zu dreimal wiederholt werden, wenn die Perforation bei der Nachuntersuchung nach 9 Wochen noch nicht vollständig verheilt ist. Wenn die Perforation vollständig verheilt und durch pneumatische Otoskopie bestätigt ist, kommt der Patient 6 Monate nach dem Eingriff zur Nachuntersuchung mit Audiogramm und Tympanometrie zurück.

Sämtliche Risiken des durchzuführenden medizinischen Eingriffs werden den Patienten ausführlich aufgeklärt.

Statistische Analyse

Die Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied zwischen 40 zuvor behandelten FGF-2-Probanden (ursprüngliche chirurgische Gruppe 1) und dieser Studie (angepasste chirurgische Gruppe 2) gibt. Aus unserer vorherigen Studie ging hervor, dass die mit FGF-2 behandelte Gruppe 1 bei 40 Patienten eine effektive Verschlussrate von 40 % aufwies. Um einen Unterschied mit einer Abschlussrate von 80 % in Gruppe 2 zu zeigen, benötigen wir 14 Probanden mit einem Alpha von 0,05, einem Beta von 0,2 und einer Potenz von 0,80. Wenn wir 20 Probanden einschreiben, erhalten 5 ein Placebo und 15 FGF-2. Von den 15 Probanden, die FGF-2 erhielten, reichten bei einem Entzug (ähnlich wie in unserer vorherigen Studie) 14 mit FGF-2 behandelte Probanden für die Analyse aus. Wenn 80 % oder mehr FGF2 einen vollständigen TMP-Verschluss mit einer Haltbarkeit von bis zu sechs Monaten zeigen, werden wir weitere klinische Studien der Phase II vorschlagen.

Sekundäre Ergebnisse des Hörens und der Beweglichkeit des Trommelfells werden mit Audiometrie und Tympanometrie gemessen. Reintonmittelwerte werden mithilfe der gewöhnlichen linearen Regression analysiert und die Sprachunterscheidung wird mithilfe der Quantilregression analysiert. Tympanometrie und Breitbandimmittanz werden nur in dieser kleinen Kohorte beschreibend sein.

Überwachung und Qualitätssicherung

Qualität, Daten und Sicherheit werden regelmäßig von einem unabhängigen medizinischen Monitor überwacht. Überwachung und Aufsicht werden durch monatliche Treffen, an denen der PI und das Studienpersonal teilnehmen, aufrechterhalten und dokumentiert. Eventuelle unerwünschte Ereignisse werden gemäß den MGB-Richtlinien gemeldet.