Riparazione ambulatoriale delle perforazioni croniche della membrana timpanica

Sfondo

L’uso di fattori di crescita applicati localmente per promuovere la chiusura della MT è stato suggerito come un’alternativa interessante alla timpanoplastica convenzionale. Precedenti studi clinici hanno riportato un tasso di chiusura completa del 92% e del 98% delle perforazioni croniche della membrana timpanica con l'applicazione di FGF-22 topico (Hakuba et al., Kanemaru et al). Abbiamo recentemente pubblicato uno studio clinico di fase 2, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, su 54 pazienti con perforazioni croniche della Meditazione Trascendentale, applicando anche FGF-2 topico con soluzione salina come controllo. A differenza degli studi precedenti, non abbiamo riscontrato differenze statisticamente significative tra i tassi di chiusura di FGF-2 (57,5%) e TM con controllo salino (71,4%) (valore P = 0,36).

Il presente studio si propone di esaminare i tassi di guarigione con l'applicazione topica di FGF-2 con modifiche chirurgiche al nostro studio precedente nel tentativo di rispecchiare gli eccellenti risultati degli studi giapponesi. L’obiettivo a lungo termine è riparare le perforazioni della MT con l’applicazione topica non chirurgica dei fattori appropriati per evitare l’intervento chirurgico, l’anestesia generale e il ricovero ospedaliero. Uno scopo secondario è mantenere l'udito e prevenire le complicanze del TMP.

Le modifiche chirurgiche in questo studio limitato su 20 pazienti randomizzati al trattamento attivo (FGF-2) o placebo (soluzione salina) includono 1) garantire che non sia presente secrezione dall'orecchio medio al momento della procedura, 2) posizionare un batuffolo di cotone nel mezzo orecchio prima di rifinire la perforazione, 3) rimuovere qualsiasi membrana timpanosclerotica che confina con la perforazione, 4) posizionare uno strato di articolo di prova nell'orecchio medio medialmente alla perforazione e lateralmente alla perforazione prima di aggiungere una colla di fibrina, 5) utilizzare fino a 4 applicazioni dell'articolo di prova e 6) la procedura verrà eseguita da un solo chirurgo per garantire la completa aderenza alle tecniche prescritte e ridurre la variabilità del chirurgo.

Scopi e obiettivi specifici

L'outcome primario è la chiusura completa delle perforazioni croniche della membrana timpanica valutate sei mesi dopo il trattamento mediante documentazione fotografica e timpanometria. Le misure secondarie includeranno a) cambiamenti nell'audiometria del tono puro e del parlato e b) assorbimento acustico TM a banda larga.

Descrizione generale del disegno dello studio

Un trattamento randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 20 pazienti con perforazioni croniche (> 6 mesi) della membrana timpanica secca saranno riparate con una spugna di gelatina imbevuta di FGF2 o soluzione salina in un rapporto 3:1, quindi ricoperta con una colla di fibrina. Verranno somministrate fino a quattro applicazioni ad intervalli di 3 settimane o fino all'osservazione della completa guarigione.

Arruolamento del soggetto I pazienti che si presentano alle cliniche MEE dell'otologo partecipante con una perforazione secca cronica (6 mesi o più) della membrana timpanica saranno invitati a partecipare dagli investigatori.

Procedura di studio

I soggetti consenzienti verranno collocati in posizione supina nella sala operatoria minore della Clinica Otologica del MEE. L'orecchio con la perforazione cronica verrà visualizzato con la microscopia binoculare e l'immagine verrà acquisita per la misurazione della perforazione della TM (punto temporale 0). Eventuali cerumi o detriti che ostruiscano la visione dell'intera circonferenza della perforazione centrale verranno rimossi. Se non è possibile visualizzare la circonferenza completa della perforazione centrale, è possibile utilizzare un endoscopio. Per procedere è necessaria una visione completa della circonferenza della perforazione. Se la perforazione è marginale, la procedura non procederà. Allo stesso modo, se si verifica secrezione dalla perforazione o mucosa malata eccessivamente ispessita, la procedura verrà interrotta.

L'anestesia della perforazione cronica della MT pulita, asciutta verrà eseguita posizionando cotone impregnato di gel di lidocaina al 4% contro la perforazione della MT facendo attenzione a coprire completamente i bordi della perforazione. Il gel viene lasciato in sede per un minimo di 15 minuti misurati con un timer ambientale. Dopo la rimozione del batuffolo di cotone con gel di lidocaina, l'anestesia viene testata con un punteruolo diritto e sottile, creando perforazioni da francobollo attorno alla circonferenza della perforazione. Per garantire un'anestesia sufficiente, se necessario può essere somministrata un'iniezione di lidocaina all'1% direttamente nel canale uditivo esterno per ridurre il dolore. Il bordo della perforazione viene quindi completamente rimosso con una piccola pinza a coppetta. Se un'area di MT ialinizzata o timpanosclerosi confina con la perforazione, anche la timpanosclerosi verrà rimossa.

Una volta completata la rifinitura della perforazione, viene inserita schiuma di gelatina imbevuta di soluzione salina o FGF2 attraverso la perforazione nell'orecchio medio per riempire lo spazio mediale alla perforazione e circondandola. Un secondo strato di gelatina imbevuta dell'articolo in esame viene posizionato lateralmente alla perforazione

Successivamente un sottile strato di colla di fibrina viene spruzzato sulla perforazione e sulla schiuma di gelatina e lasciato rapprendere. Viene inserito un batuffolo di cotone nel meato esterno e la procedura viene terminata.

Il paziente ritorna per il follow-up dopo 3 settimane (+/- 1 settimana) per una nuova ispezione della perforazione. La procedura può essere ripetuta fino ad altre 3 volte se la perforazione non è completamente guarita al follow-up fino a 9 settimane. Se la perforazione è completamente guarita e confermata dall'otoscopia pneumatica, il paziente ritornerà dopo 6 mesi dalla procedura per il follow-up audiogramma e timpanometria.

Eventuali rischi della procedura medica da eseguire verranno spiegati approfonditamente ai pazienti.

Analisi statistica

L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza tra 40 soggetti FGF-2 precedentemente trattati (gruppo chirurgico originale 1) e questo studio (gruppo chirurgico adattato 2). Dal nostro studio precedente, il gruppo 1 trattato con FGF-2 aveva un tasso di chiusura efficace del 40% in 40 pazienti. Per mostrare una differenza con un tasso di chiusura dell'80% nel gruppo 2, abbiamo bisogno di 14 soggetti con alfa 0,05, beta con 0,2 e potenza di 0,80. Se arruoliamo 20 soggetti, 5 riceveranno placebo e 15 FGF-2. Dei 15 soggetti trattati con FGF-2, se uno si ritira (simile al nostro studio precedente), 14 soggetti trattati con FGF-2 sono sufficienti per l'analisi. Se l'80% o più di FGF2 mostra una chiusura completa del TMP con una durata fino a sei mesi, proporremo ulteriori studi clinici di fase II.

I risultati secondari dell'udito e della mobilità della membrana timpanica saranno misurati con audiometria e timpanometria. Le medie dei toni puri verranno analizzate utilizzando la regressione lineare ordinaria e la discriminazione vocale verrà analizzata utilizzando la regressione quantilica. La timpanometria e l'immettenza a banda larga saranno descrittive solo in questa piccola coorte.

Monitoraggio e garanzia della qualità

La qualità, i dati e la sicurezza saranno monitorati regolarmente da un monitor medico indipendente. Il monitoraggio e la supervisione saranno mantenuti e documentati attraverso riunioni mensili che includeranno il PI e il personale dello studio. Eventuali eventi avversi verranno segnalati secondo le linee guida MGB.