Кабинетное восстановление хронических перфораций барабанной перепонки

Фон

Использование местных факторов роста для содействия закрытию НМ было предложено в качестве привлекательной альтернативы традиционной тимпанопластике. Предыдущие клинические исследования сообщили о полном закрытии хронических перфораций барабанной перепонки в 92% и 98% случаев при местном применении FGF-22 (Hakuba et al., Kanemaru et al). Недавно мы опубликовали исследование двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 2 с участием 54 пациентов с хроническими перфорациями ТМ, также применявших местный FGF-2 с физиологическим раствором в качестве контроля. В отличие от предыдущих исследований мы не обнаружили статистически значимой разницы между показателями закрытия FGF-2 (57,5%) и контрольного физиологического раствора TM (71,4%) (значение P = 0,36).

В настоящем исследовании предлагается изучить скорость заживления при местном применении FGF-2 с хирургическими модификациями нашего предыдущего исследования в попытке отразить отличные результаты японских исследований. Долгосрочная цель состоит в том, чтобы восстановить перфорации ТН с помощью нехирургического местного применения соответствующих факторов, чтобы избежать хирургического вмешательства, общей анестезии и госпитализации. Вторичная цель — сохранить слух и предотвратить осложнения ТМП.

Хирургические модификации в этом ограниченном исследовании с участием 20 пациентов, рандомизированных для лечения активным (FGF-2) или плацебо (физраствором), включают 1) обеспечение отсутствия выделений из среднего уха во время процедуры, 2) размещение ватного тампона в середине уха перед обрамлением перфорации, 3) удаление любой тимпаносклеротической барабанной перепонки, примыкающей к перфорации, 4) помещение слоя тестируемого образца в среднее ухо медиальнее перфорации и латеральнее перфорации перед добавлением фибринового клея, 5) использование до 4 применений тестируемого изделия и 6) процедура будет выполняться только одним хирургом, чтобы обеспечить полное соблюдение предписанных методик и уменьшить вариативность хирургов.

Конкретные цели и задачи

Первичным результатом является полное закрытие хронических перфораций барабанной перепонки, оцененное через шесть месяцев после лечения с помощью фотодокументации и тимпанометрии. Вторичные меры будут включать а) изменения в чистом тоне и речевой аудиометрии и б) широкополосное акустическое поглощение ТМ.

Общее описание дизайна исследования

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое лечение 20 пациентов с хроническими (>6 месяцев) сухими перфорациями барабанной перепонки будет восстанавливаться с помощью желатиновой губки, пропитанной FGF2 или физиологическим раствором в соотношении 3:1, а затем покрываться фибриновым клеем. До четырех аппликаций будет проводиться с интервалом в 3 недели или до тех пор, пока не будет наблюдаться полное заживление.

Набор субъектов Пациенты, обратившиеся в участвующие клиники отолога MEE с хронической (6 месяцев или дольше) сухой перфорацией барабанной перепонки, будут приглашены к участию исследователями.

Процедура исследования

Согласившиеся субъекты будут помещены в положение лежа в малой операционной клиники отологии MEE. Ухо с хронической перфорацией будет визуализировано с помощью бинокулярной микроскопии и будет получено изображение для измерения перфорации ТМ (точка времени 0). Любая сера или мусор, закрывающий обзор по всей окружности центральной перфорации, будут удалены. Если невозможно визуализировать всю окружность центральной перфорации, можно использовать эндоскоп. Для продолжения работы необходим полный обзор по окружности перфорации. Если перфорация является краевой, процедура не будет продолжена. Аналогично, при наличии выделений из перфорации или чрезмерно утолщенной больной слизистой процедура будет прекращена.

Анестезия чистой, сухой, хронической перфорации ТМ будет осуществляться путем помещения ваты, пропитанной 4% лидокаиновым гелем, к ТМ, стараясь полностью закрыть края перфорации. Гель оставляют на месте минимум на 15 минут, измеряя комнатным таймером. После удаления ватного тампона с лидокаиновым гелем анестезию проверяют с помощью острого тонкого прямого инструмента, создавая перфорацию почтовой марки по окружности перфорации. Для обеспечения достаточной анестезии при необходимости для уменьшения боли можно сделать инъекцию 1% лидокаина непосредственно в наружный слуховой проход. Затем край перфорации полностью удаляют небольшими чашечными щипцами. Если к перфорации примыкает участок гиалинизированной ТМ или тимпаносклероза, тимпаносклероз также будет удален.

После завершения перфорации через перфорацию в среднее ухо вводят желатиновую пену, пропитанную физиологическим раствором или FGF2, чтобы заполнить пространство медиальнее перфорации и вокруг нее. Второй слой желатина, пропитанного тестируемым предметом, помещают сбоку от перфорации.

Затем на перфорацию и желатиновую пену распыляют тонкий слой фибринового клея и дают ему застыть. В наружный проход помещают ватный тампон и процедуру прекращают.

Пациент возвращается на контрольный осмотр через 3 недели (+/- 1 неделю) для повторного осмотра перфорации. Процедуру можно повторить еще до 3 раз, если перфорация не зажила полностью при последующем наблюдении до 9 недель. Если перфорация полностью зажила и подтверждена пневматической отоскопией, пациент вернется через 6 месяцев после процедуры для контрольной аудиограммы и тимпанометрии.

Любые риски, связанные с проводимой медицинской процедурой, будут подробно объяснены пациентам.

Статистический анализ

Нулевая гипотеза заключается в том, что нет никакой разницы между 40 пациентами, ранее получавшими FGF-2 (исходная хирургическая группа 1) и данным исследованием (скорректированная хирургическая группа 2). Согласно нашему предыдущему исследованию, группа 1, получавшая FGF-2, имела эффективный уровень закрытия 40% у 40 пациентов. Чтобы показать разницу с уровнем закрытия 80% в группе 2, нам нужно 14 субъектов с альфа 0,05, бета с 0,2 и мощностью 0,80. Если мы наберем 20 субъектов, 5 получат плацебо и 15 FGF-2. Из 15 субъектов, получавших FGF-2, в случае отказа одного из них (аналогично нашему предыдущему исследованию) для анализа достаточно 14 субъектов, получавших FGF-2. Если 80% или более FGF2 продемонстрируют полное закрытие TMP со сроком службы до шести месяцев, мы предложим дальнейшие клинические исследования фазы II.

Вторичные показатели слуха и подвижности барабанной перепонки будут измеряться с помощью аудиометрии и тимпанометрии. Средние значения чистого тона будут анализироваться с использованием обычной линейной регрессии, а дискриминация речи будет анализироваться с использованием квантильной регрессии. Тимпанометрия и широкополосный иммитанс будут иметь описательное значение только в этой небольшой когорте.

Мониторинг и обеспечение качества

Качество, данные и безопасность будут регулярно контролироваться независимым медицинским наблюдателем. Мониторинг и надзор будут поддерживаться и документироваться посредством ежемесячных встреч с участием ИП и исследовательского персонала. О нежелательных явлениях, если таковые имеются, будет сообщено в соответствии с рекомендациями MGB.