Vierte ventrikuläre Verabreichung von Immun-Checkpoint-Inhibitor (Nivolumab) und Methotrexat oder 5-Azacytidin bei rezidivierendem Medulloblastom, Ependymom und anderen ZNS-Malignitäten

Einschlusskriterien:

• Alter 1–80 Jahre zum Zeitpunkt des Wiederauftretens oder Fortschreitens
• Mindestkörpergewicht von 10 Kilogramm
• Diagnose: Patienten mit histologisch gesichertem Medulloblastom, Ependymom mit Rezidiv oder Progression irgendwo im Gehirn und/oder der Wirbelsäule. Patienten sind auch berechtigt, wenn sie an einer refraktären Erkrankung leiden, die als Resttumor definiert wird, der trotz vorheriger Behandlungen nicht vollständig abgeheilt wurde. Um teilnahmeberechtigt zu sein, muss die Krankheit des Patienten ihren Ursprung in der hinteren Schädelgrube haben oder dort erneut aufgetreten sein. Patienten mit bösartigen Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) außer Medulloblastom und Ependymom sind ebenfalls förderfähig, wenn sie an einer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung in der hinteren Schädelgrube leiden
• Der Patient muss entweder einen messbaren oder auswertbaren Tumor haben, der durch Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und der gesamten Wirbelsäule beurteilt wird. Wenn der Patient nach der Operation zur Resektion und Katheterplatzierung keinen messbaren oder auswertbaren Tumor aufweist, werden die Infusionen ausgesetzt, bis bei nachfolgenden MRT-Scans ein messbarer oder auswertbarer Tumor vorliegt. Patienten ohne messbare oder auswertbare Erkrankung nach chirurgischer Resektion können keine anderen systemischen oder intraventrikulären Therapien erhalten und bleiben in der Studie. Wenn sich Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten während dieser Zeit für zusätzliche systemische oder intraventrikuläre Therapien entscheiden, werden die Patienten aus der Studie ausgeschlossen. Wenn Patienten keine zusätzlichen systemischen oder intraventrikulären Therapien erhalten und die Erkrankung in nachfolgenden bildgebenden Untersuchungen messbar oder auswertbar ist, können die Infusionen gemäß dem Studienprotokoll erfolgen.
• Ein implantierter Katheter im vierten Ventrikel oder in der hinteren Schädelgrube des Tumors, der an ein ventrikuläres Zugangsgerät angeschlossen ist, oder die Zustimmung zur Platzierung eines solchen.
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Einschreibung bzw. mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben
• Bei Patienten, die Biologika oder Prüfpräparate (Antineoplastika) erhalten, muss die letzte Dosis mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss eingenommen worden sein. Bei Arzneimitteln, bei denen bekanntermaßen unerwünschte Ereignisse mehr als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem solche Ereignisse bekanntermaßen auftreten
• Bei Patienten, die eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffen mit verlängerter Halbwertszeit erhalten, muss die letzte Dosis des Wirkstoffs mindestens 28 Tage vor Studieneinschluss eingenommen worden sein
• Bei Patienten, die eine Immuneffektorzelltherapie (IEC) (z. B. chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR)), eine Virustherapie oder eine Zelltherapie erhalten, müssen die Patienten mindestens 3 Monate vor Studieneinschluss eine Therapie erhalten haben. Patienten, die allogene Stammzelltransplantationen erhalten haben, müssen vor der Aufnahme mindestens 6 Monate warten, ohne dass Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung vorliegen. Patienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhalten haben, müssen mindestens 3 Monate nach der Transplantation warten, um sich einschreiben zu können.
• Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion der standardmäßigen Vorabbestrahlung ≥ 3 Monate vor der Einschreibung und ≥ 28 Tage für die palliative Bestrahlung erhalten haben.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Meinung des Hauptermittlers
• Lansky-Score von 50 oder höher, wenn ≤ 16 Jahre alt, oder Karnofsky-Score von 50 oder höher, wenn > 16 Jahre alt
• Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien gegen Krebs erholt haben
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 10^9 Zellen/l
• Blutplättchen > 50 x 10^9 Zellen/L (nicht unterstützt, definiert als keine Blutplättchentransfusion innerhalb von 7 Tagen)
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Prothrombinzeittest mit einem international normalisierten Verhältnis (PT/INR), partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) [Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)] und Aspartat-Aminotransferase (AST) [Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)] < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Albumin ≥ 3 g/dl
• Normaler Kreatininspiegel für das Alter gemäß Krankenhaus- oder externen Laborstandards. Wenn der Kreatininwert außerhalb des normalen Bereichs liegt, wird für Patienten über 25 Jahren eine Epi-Berechnung für chronische Nierenerkrankungen (CKD) durchgeführt. Patienten im Alter von > 25 Jahren mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 sind teilnahmeberechtigt und Patienten, die diesen Standard nicht erfüllen, benötigen eine Beratung durch einen Nephrologen, um die Sicherheit der Einschreibung festzustellen. Bei Patienten im Alter von 1 bis 25 Jahren, deren Kreatinin außerhalb des normalen Bereichs liegt, wird eine Berechnung der chronischen Nierenerkrankung (CKD)-U25 durchgeführt. Patienten im Alter von 1 bis 25 Jahren mit eGFR > 40 ml/min/1,73 m2 sind teilnahmeberechtigt und Patienten, die diesen Standard nicht erfüllen, benötigen eine Beratung durch einen Nephrologen, um die Sicherheit der Einschreibung festzustellen.
• Patient oder gesetzlicher Vertreter des Patienten, Eltern oder Erziehungsberechtigter, der eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben kann.
• Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Eltern werden darüber informiert, dass eine Schwangerschaft ein Ausschlusskriterium für die Studie ist. Männliche Patienten werden angewiesen, bei sexueller Aktivität Kondome zu verwenden. Patientinnen wird empfohlen, Verhütungsmittel zu verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, wenn sie sexuell aktiv sind, einschließlich Kondome für Männer oder Frauen, orale Kontrazeptiva, empfängnisverhütende Injektionen oder andere Formen der Empfängnisverhütung, die vom Hausarzt oder Geburtshelfer/Gynäkologen empfohlen werden

Ausschlusskriterien:

• Eingeschrieben in ein anderes Behandlungsprotokoll
• Der Patient erhält derzeit Kortikosteroide, die nicht mindestens eine Woche vor der ersten Nivolumab-Infusion abgesetzt werden können
• Hinweise auf eine unbehandelte Infektion
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patient, der sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hat