Quarta somministrazione ventricolare di un inibitore del checkpoint immunitario (Nivolumab) e metotrexato o 5-azacitidina per il medulloblastoma ricorrente, l'ependimoma e altre neoplasie del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

• Età 1 - 80 anni al momento della recidiva o della progressione
• Peso corporeo minimo di 10 chilogrammi
• Diagnosi: pazienti con medulloblastoma, ependimoma accertato istologicamente, con recidiva o progressione in qualsiasi parte del cervello e/o della colonna vertebrale. Sono idonei anche i pazienti affetti da malattia refrattaria, che sarà definita come tumore residuo che non è stato completamente eliminato nonostante i trattamenti precedenti. Per essere ammissibili, la malattia dei pazienti deve aver avuto origine o essere recidiva nella fossa posteriore del cervello. I pazienti con tumori maligni del sistema nervoso centrale (SNC) oltre al medulloblastoma e all'ependimoma sono idonei anche se hanno una malattia ricorrente o refrattaria nella fossa posteriore
• Il paziente deve avere un tumore misurabile o valutabile, valutato mediante risonanza magnetica (MRI) del cervello e della colonna vertebrale totale. Se il paziente non presenta un tumore misurabile o valutabile dopo l'intervento chirurgico di resezione e posizionamento del catetere, le infusioni verranno sospese fino a quando non sarà presente un tumore misurabile o valutabile nelle successive scansioni MRI. I pazienti senza malattia misurabile o valutabile dopo resezione chirurgica non possono ricevere altre terapie sistemiche o intraventricolari e rimanere nello studio. Se i pazienti o i loro tutori scelgono di perseguire ulteriori terapie sistemiche o intraventricolari durante questo periodo, i pazienti verranno rimossi dallo studio. Se i pazienti non ricevono terapie sistemiche o intraventricolari aggiuntive e la malattia è misurabile o valutabile nei successivi studi di imaging, le infusioni possono procedere secondo il protocollo dello studio.
• Un catetere impiantato nel quarto ventricolo o nella cavità tumorale della fossa posteriore collegato a un dispositivo di accesso ventricolare o accordo per averne uno posizionato.
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea
• Per i pazienti che ricevono agenti biologici o sperimentali (antineoplastici), l'ultima dose deve essere stata ricevuta almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il periodo durante il quale è noto che tali eventi si verificano
• Per i pazienti che ricevono un trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata, l'ultima dose dell'agente deve essere stata ricevuta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Per i pazienti che ricevono terapia con cellule immunoeffettrici (IEC) (ad es. cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR)), terapia virale o terapia cellulare, i pazienti devono aver ricevuto la terapia ≥ 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che hanno ricevuto trapianti di cellule staminali allogeniche devono attendere almeno 6 mesi prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite. I pazienti che hanno ricevuto trapianti autologhi di cellule staminali devono attendere almeno 3 mesi dal trapianto per arruolarsi.
• I pazienti dovevano aver ricevuto l'ultima frazione di radiazioni iniziali standard ≥ 3 mesi prima dell'arruolamento e ≥ 28 giorni per le radiazioni palliative.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane secondo il parere del ricercatore principale
• Punteggio Lansky pari o superiore a 50 se ≤ 16 anni o punteggio Karnofsky pari o superiore a 50 se > 16 anni
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 10^9 cellule/L
• Piastrine > 50 x 10^9 cellule/L (non supportato, definito come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
• Emoglobina ≥ 8 g/dL (può ricevere trasfusioni)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
• test del tempo di protrombina con rapporto internazionale normalizzato (PT/INR), tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) [transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGPT)] e aspartato aminotransferasi (AST) [transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)] < 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Albumina ≥ 3 g/dl
• Livello di creatinina normale per l'età secondo gli standard ospedalieri o di laboratorio esterni. Se la creatinina è al di fuori dell'intervallo normale, verrà eseguito il calcolo dell'epi della malattia renale cronica (CKD) per i pazienti di età superiore a 25 anni. Pazienti di età > 25 anni con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 saranno idonei e i pazienti che non soddisfano questo standard richiederanno la consultazione del nefrologo per determinare la sicurezza dell'arruolamento. Per i pazienti di età compresa tra 1 e 25 anni con creatinina al di fuori dell'intervallo normale, verrà eseguito il calcolo della malattia renale cronica (CKD)--U25. Pazienti di età compresa tra 1 e 25 anni con eGFR > 40 ml/min/1,73 m2 saranno idonei e i pazienti che non soddisfano questo standard richiederanno la consultazione del nefrologo per determinare la sicurezza dell'arruolamento.
• Paziente o rappresentante legale del paziente, genitore(i) o tutore in grado di fornire il consenso informato scritto.
• I pazienti in età fertile e i loro genitori saranno informati che la gravidanza è un criterio di esclusione dallo studio. I pazienti di sesso maschile saranno informati di utilizzare il preservativo se sessualmente attivi. Alle pazienti di sesso femminile verrà consigliato l'uso di contraccettivi per prevenire la gravidanza se sessualmente attive, inclusi preservativi maschili o femminili, contraccettivi orali, iniezioni contraccettive o altre forme di contraccezione consigliate dal medico di base o dall'ostetrico/ginecologo

Criteri di esclusione:

• Iscritto ad un altro protocollo di trattamento
• Il paziente sta attualmente ricevendo corticosteroidi che non possono essere sospesi almeno una settimana prima della prima infusione di Nivolumab
• Evidenza di infezione non trattata
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Paziente che ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche