Fjerde ventrikulær administration af immun checkpoint-hæmmer (Nivolumab) og methotrexat eller 5-azacytidin til tilbagevendende medulloblastom, ependymom og andre CNS-maligniteter

Inklusionskriterier:

• Alder 1 - 80 år på tidspunktet for gentagelse eller progression
• Minimum kropsvægt på 10 kg
• Diagnose: Patienter med histologisk verificeret medulloblastom, ependymom, med recidiv eller progression hvor som helst i hjernen og/eller rygsøjlen. Patienter er også berettigede, hvis de har refraktær sygdom, hvilket vil blive defineret som resterende tumor, der ikke er blevet fuldstændigt ryddet trods tidligere behandlinger. For at være berettiget skal patientens sygdom være opstået eller vendt tilbage i den bageste fossa af hjernen. Patienter med maligniteter i centralnervesystemet (CNS) udover medulloblastom og ependymom er også kvalificerede, hvis de har tilbagevendende eller refraktær sygdom i den posteriore fossa
• Patienten skal have enten målbar eller evaluerbar tumor som vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen og den samlede rygsøjle. Hvis patienten ikke har målbar eller evaluerbar tumor efter operation til resektion og kateterplacering, afholdes infusioner, indtil der er målbar eller evaluerbar tumor på efterfølgende MR-scanninger. Patienter uden målbar eller evaluerbar sygdom efter kirurgisk resektion kan ikke modtage andre systemiske eller intraventrikulære terapier og forblive i undersøgelsen. Hvis patienter eller deres værger vælger at forfølge yderligere systemiske eller intraventrikulære terapier i løbet af denne tid, vil patienterne blive fjernet fra undersøgelsen. Hvis patienter ikke modtager yderligere systemisk eller intraventrikulær terapi, og sygdommen er målbar eller evaluerbar i efterfølgende billeddiagnostiske undersøgelser, kan infusioner fortsætte i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen.
• Et implanteret kateter i fjerde ventrikel eller posterior fossa-tumorhulrum knyttet til en ventrikulær adgangsanordning eller aftale om at få en anbragt.
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst 21 dage før indskrivning eller mindst 42 dage, hvis nitrosourea
• For patienter, der får biologiske eller forsøgsmidler (anti-neoplastiske), skal den sidste dosis være modtaget mindst 7 dage før studieindskrivning. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor sådanne hændelser vides at forekomme.
• For patienter, der modtager monoklonalt antistofbehandling og midler med forlænget halveringstid, skal den sidste dosis af midlet være modtaget mindst 28 dage før studieoptagelse
• For patienter, der modtager immuneffektorcelleterapi (f.eks. kimæriske antigenreceptorer (CAR) T-celler), viral terapi eller cellulær terapi, skal patienter have modtaget terapi ≥ 3 måneder før studieindskrivning. Patienter, der har modtaget allogene stamcelletransplantationer, skal vente mindst 6 måneder før indskrivning uden tegn på aktiv graft versus host-sygdom. Patienter, der har modtaget autologe stamcelletransplantationer, skal vente mindst 3 måneder efter transplantationen for at blive tilmeldt.
• Patienter skal have modtaget deres sidste fraktion af standard-upfront-stråling ≥ 3 måneder før indskrivning og ≥ 28 dage for palliativ stråling.
• Forventet levetid på mindst 12 uger efter hovedefterforskerens vurdering
• Lansky-score på 50 eller derover, hvis ≤16 år eller Karnofsky-score på 50 eller højere, hvis > 16 år
• Patienterne skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi mod kræft
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal > 1,0 x 10^9 celler/L
• Blodplader > 50 x 10^9 celler/L (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage)
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (kan modtage transfusioner)
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• protrombintidstest med et internationalt normaliseret forhold (PT/INR), partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) [serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT)] og aspartataminotransferase (AST) [serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)] < 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Albumin ≥ 3 g/dL
• Normalt kreatininniveau for alder i henhold til hospitalets eller uden for laboratoriestandarder. Hvis kreatinin er uden for normalområdet, vil Kronisk nyresygdom (CKD)-epi-beregning blive udført for patienter i alderen >25. Patienter > 25 år med estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 vil være berettiget, og patienter, der ikke opfylder denne standard, kræver konsultation af en nefrolog for at bestemme sikkerheden ved tilmelding. For patienter i alderen 1 til 25 år med kreatinin uden for normalområdet, vil der blive udført en beregning af kronisk nyresygdom (CKD)--U25. Patienter i alderen 1 til 25 år med eGFR > 40 ml/min/1,73 m2 vil være berettiget, og patienter, der ikke opfylder denne standard, kræver konsultation af en nefrolog for at bestemme sikkerheden ved tilmelding.
• Patient eller patientens juridiske repræsentant, forældre(r) eller værge, der kan give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter i den fødedygtige alder og deres forældre vil blive informeret om, at graviditet er et udelukkelseskriterium for undersøgelsen. Mandlige patienter vil blive informeret om at bruge kondom, hvis de er seksuelt aktive. Kvindelige patienter vil blive rådet til at bruge præventionsmidler for at forhindre graviditet, hvis de er seksuelt aktive, herunder mandlige eller kvindelige kondomer, orale præventionsmidler, præventionsindsprøjtninger eller andre former for prævention anbefalet af primærlæge eller fødselslæge/gynækolog.

Ekskluderingskriterier:

• Indskrevet i en anden behandlingsprotokol
• Patienten får i øjeblikket kortikosteroider, der ikke kan vænnes fra mindst en uge før første Nivolumab-infusion
• Bevis på ubehandlet infektion
• Gravide eller ammende kvinder
• Patient, der har fået allogen stamcelletransplantation