Quarta administração ventricular de inibidor de ponto de verificação imunológico (nivolumabe) e metotrexato ou 5-azacitidina para meduloblastoma recorrente, ependimoma e outras doenças malignas do SNC

Critério de inclusão:

• Idade 1 - 80 anos no momento da recorrência ou progressão
• Peso corporal mínimo de 10 kg
• Diagnóstico: Pacientes com meduloblastoma, ependimoma, verificado histologicamente, com recorrência ou progressão em qualquer parte do cérebro e/ou coluna vertebral. Os pacientes também são elegíveis se tiverem doença refratária, que será definida como tumor residual que não foi completamente eliminado apesar dos tratamentos anteriores. Para ser elegível, a doença dos pacientes deve ter origem ou recorrência na fossa posterior do cérebro. Pacientes com doenças malignas do sistema nervoso central (SNC), além de meduloblastoma e ependimoma, também são elegíveis se apresentarem doença recorrente ou refratária na fossa posterior
• O paciente deve ter tumor mensurável ou avaliável, conforme avaliado por ressonância magnética (MRI) do cérebro e coluna total. Se o paciente não tiver tumor mensurável ou avaliável após cirurgia para ressecção e colocação de cateter, as infusões serão mantidas até que haja tumor mensurável ou avaliável em exames de ressonância magnética subsequentes. Pacientes sem doença mensurável ou avaliável após a ressecção cirúrgica não podem receber outras terapias sistêmicas ou intraventriculares e permanecer no estudo. Se os pacientes ou seus responsáveis ​​​​optarem por buscar terapias sistêmicas ou intraventriculares adicionais durante este período, os pacientes serão retirados do estudo. Se os pacientes não receberem terapias sistêmicas ou intraventriculares adicionais e a doença for mensurável ou avaliável em estudos de imagem subsequentes, as infusões poderão prosseguir de acordo com o protocolo do estudo.
• Um cateter implantado no quarto ventrículo ou na cavidade tumoral da fossa posterior conectado a um dispositivo de acesso ventricular ou acordo para colocação de um.
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticâncer mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosoureia
• Para pacientes recebendo agentes biológicos ou em investigação (antineoplásicos), a última dose deve ter sido recebida pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 7 dias após a administração, este período deve ser estendido além do tempo durante o qual tais eventos são conhecidos.
• Para pacientes recebendo tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meia-vida prolongada, a última dose do agente deve ter sido recebida pelo menos 28 dias antes da inscrição no estudo
• Para pacientes recebendo terapia com células imunoefetoras (IEC) (por exemplo, células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), terapia viral ou terapia celular, os pacientes devem ter recebido terapia ≥ 3 meses antes da inscrição no estudo. Os pacientes que receberam transplantes alogênicos de células-tronco devem esperar pelo menos 6 meses antes da inscrição, sem evidência de doença ativa do enxerto versus hospedeiro. Os pacientes que receberam transplantes autólogos de células-tronco devem esperar pelo menos 3 meses desde o transplante para se inscreverem.
• Os pacientes devem ter recebido sua última fração de radiação inicial padrão ≥ 3 meses antes da inscrição e ≥ 28 dias para radiação paliativa.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas na opinião do investigador principal
• Pontuação de Lansky igual ou superior a 50 se ≤ 16 anos de idade ou pontuação de Karnofsky igual ou superior a 50 se > 16 anos de idade
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias anticancerígenas anteriores
• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1,0 x 10^9 células/L
• Plaquetas > 50 x 10^9 células/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (pode receber transfusões)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• teste de tempo de protrombina com razão normalizada internacional (PT/INR), tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) [transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)] e aspartato aminotransferase (AST) [transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)] <3 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Albumina ≥ 3 g/dL
• Nível de creatinina normal para a idade de acordo com os padrões hospitalares ou externos ao laboratório. Se a creatinina estiver fora da faixa normal, o cálculo do epi da doença renal crônica (DRC) será realizado para pacientes com idade> 25 anos. Pacientes com idade > 25 anos e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 60 ml/min/1,73m2 serão elegíveis e os pacientes que não atenderem a este padrão exigirão consulta com um nefrologista para determinar a segurança da inscrição. Para pacientes de 1 a 25 anos com creatinina fora da faixa normal, será realizado cálculo de doença renal crônica (DRC) - U25. Pacientes de 1 a 25 anos com TFGe > 40 ml/min/1,73m2 serão elegíveis e os pacientes que não atenderem a este padrão exigirão consulta com um nefrologista para determinar a segurança da inscrição.
• Paciente ou representante legal do paciente, pai(s) ou responsável capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
• Pacientes em idade fértil e seus pais serão informados que a gravidez é critério de exclusão do estudo. Pacientes do sexo masculino serão informados a usar preservativos se forem sexualmente ativos. Pacientes do sexo feminino serão aconselhadas a usar contraceptivos para prevenir a gravidez se forem sexualmente ativas, incluindo preservativos masculinos ou femininos, contraceptivos orais, injeções contraceptivas ou outras formas de contracepção aconselhadas pelo médico de cuidados primários ou obstetra/ginecologista

Critério de exclusão:

• Inscrito em outro protocolo de tratamento
• O paciente está atualmente recebendo corticosteroides que não podem ser descontinuados pelo menos uma semana antes da primeira infusão de Nivolumabe
• Evidência de infecção não tratada
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Paciente que fez transplante alogênico de células-tronco